Zuckerschilde auf Proteinen Medikamentenwirkung modellieren – in Minuten statt tausenden Stunden

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Die Proteine in unserem Körper sind übersät mit Zuckermolekülen. An ihnen erkennen z. B. Zellen oder auch Erreger die Proteine, können andocken oder sich – im Falle von Viren, mit ähnlichen Zuckermolekülen vorm Immunsystem tarnen. Die Modellierung solcher Zucker hilft dabei, neue Wirkstoffe zu entwickeln, ist aber sehr rechenaufwändig. Nun soll ein neues Tool den Rechenaufwand 100.000-fach verkürzen.

In unserem Körper übernehmen Proteine nicht nur wichtige Funktionen für das Überleben unserer Zellen, sondern beeinflussen auch die Entstehung und den Verlauf von Krankheiten. Um ihre Rolle im gesunden und erkrankten Organismus zu verstehen, untersuchen Forschende die atomare dreidimensionale Struktur von Proteinen sowohl mit experimentellen als auch mit computergestützten Methoden.

Über 75 Prozent aller Proteine auf der Oberfläche unserer Zellen sind mit so genannten Glykanen bedeckt. Diese Zuckermoleküle bilden sehr dynamische Schutzschilde um die Proteine. Weil die Zucker aber sehr mobil und variabel in ihrer Struktur sind, ist es schwierig zu bestimmen, wie die Schilde sich unter bestimmten Bedingungen verhalten oder wie sie die Wirkung von Arzneimittelmolekülen beeinflussen.

Ein internationales Forscherteam hat nun den Algorithmus „Glyco Shield“ entwickelt, der eine schnelle, aber realistische Modellierung der Zuckerketten auf Proteinoberflächen ermöglicht. Dabei reduziert er die Rechenzeit und damit den Stromverbrauch im Vergleich zu herkömmlichen Simulationstools um mehrere Größenordnungen und ebnet so den Weg zu umweltfreundlicheren Modellrechnungen.

Glykierung & Alterung

Fatale Verbindung von Proteinen und Zucker im Körper

Ergebnisse nach wenigen Minuten statt Tausenden Stunden Rechenzeit

Die Zuckerschutzschilde beeinflussen stark, wie Proteine mit anderen Molekülen wie Medikamenten wechselwirken. So versteckt die Zuckerschicht auf den Spike-Proteinen des Coronavirus beispielsweise das Virus vor dem Immunsystem, indem es natürlichen oder durch Impfstoffe gebildeten Antikörpern die Erkennung des Virus erschwert. Daher spielen Zuckerschilde eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Arznei- und Impfstoffen.

Die pharmazeutische Forschung könnte stark von einer einfachen, routinemäßigen Vorhersage profitieren, mit der sich Morphologie und Dynamik der Zuckerschutzschilde modellieren lässt. Bisher waren solche Vorhersagen über die Struktur der Zucker nur auf speziellen Supercomputern und mit Expertenwissen möglich. In vielen Fällen waren dafür Tausende oder gar Millionen von Rechenstunden erforderlich.

Mit Glyco Shield soll Forschern nun eine schnellere, umweltfreundliche Open-Source-Alternative zur Verfügung stehen. „Unser Ansatz reduziert Ressourcen, Rechenzeit und benötigtes technisches Know-how“, erklärt Mateusz Sikora, Projektleiter und Leiter des Dioscuri Centre for Modelling of Posttranslational Modifications. „Jeder kann jetzt die Anordnung und Dynamik von Zuckermolekülen auf Proteinen innerhalb von Minuten auf dem eigenen PC berechnen, auch ohne Expertenwissen und Hochleistungsrechner. Unsere neue Art der Berechnung ist außerdem sehr energieeffizient.“ Die Software kann nicht nur in der Forschung eingesetzt werden, sondern könnte auch bei der Entwicklung von Medikamenten oder Impfstoffen hilfreich sein, zum Beispiel bei der Immuntherapie gegen Krebs.

Ein Puzzle aus Zucker

Wie ist es dem Team gelungen, eine so hohe Effizienzsteigerung zu erzielen? Die Forschenden erstellten und analysierten eine Bibliothek mit Tausenden möglichen 3D-Anordnungen von solchen Zuckerketten, die am häufigsten im Menschen und in Mikroorganismen vorkommen. Mit langen Computersimulationen und Experimenten fanden sie Folgendes heraus: Für die Modellierung genügt es zu beachten, dass die Zucker nicht mit Membranen oder Teilen des Proteins kollidieren, um die Schutzschilde zuverlässig vorherzusagen.

Der Algorithmus basiert auf diesen Erkenntnissen. „Glyo-Shield-Nutzer und Nutzerinnen müssen nur das Protein und die Anknüpfpunkte der Zucker angeben. Unsere Software puzzelt die Zucker dann in der wahrscheinlichsten Anordnung auf die Proteinoberfläche“, erklärt Sikora. „Wir konnten die Zuckerschilde des Spike-Proteins exakt nachbilden: Sie sehen genauso aus, wie sie in Experimenten beobachtet werden.“ Mit Glyco Shield ist es nun möglich, sowohl neue als auch bereits bekannte Proteinstrukturen mit Informationen zu der Zuckerschicht zu ergänzen. Die Wissenschaftler nutzten den Algorithmus beispielsweise auch, um das Muster der Zucker auf dem GABA_A-Rezeptor zu entschlüsseln, einem wichtigen Angriffspunkt für Beruhigungs- und Narkosemittel.

Originalpublikation: Tsai, Y.-X.; Chang, N.-E.; Reuter, K.; Chang, H.-T.; Yang, T.-J.; von Bülow, S.; Sehrawat, V., Zerrouki, N.; Tuffery, M.; Gecht, M.; Grothaus, I. L.; Ciacchi, L. C., Wang, Y.-S., Hsu, M.-F., Khoo, K.-H.; Hummer, G., Hsu, S.-T. D.; Hanus, C.; Sikora, M.: Rapid simulation of glycoprotein structures by grafting and steric exclusion of glycan conformer libraries, Cell 187, pp. 1296 - 1311 (2024); DOI: 10.1016/j.cell.2024.01.034

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