Genetische Erkrankungen verstehen Bisher tiefster Einblick in das menschliche Genom

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Es war wohl das größte Genetikprojekt der Geschichte: Die Sequenzierung der menschlichen DNA im Jahr 2003. Über zehn Jahre später gelingt es Wissenschaftlern, die Daten der Experimente erneut zu analysieren und mithilfe neuer Sequenzierungstechniken die Vielfalt des menschlichen Genoms in bisher unerreichter Tiefe zu erfassen.

Erstmals im Jahr 2003 konnte das menschliche Genom im Human Genome Project (HGP) zu mehr als 90 Prozent abgebildet werden. Das 1.000 Genome Project (2007 bis 2015), bei dem die Daten von über 2.500 Menschen verschiedener Ethnien und Geschlechter zusammengetragen wurden, bot dann erste Einblicke in die Vielfalt des menschlichen Genoms.

Aufbauend auf dem HGP war es das Ziel des 1.000 Genome Projects, das menschliche Genom eines Querschnitts der Weltbevölkerung abzubilden. Mit Projektabschluss 2015 gelang es, das Ziel zu übertreffen und die Daten von 2.500 Menschen aus fünf Kontinenten und 26 Populationen zusammenzutragen. Beide Projekte haben maßgeblich zum Verständnis der menschlichen Genetik beigetragen.

Neue Methoden eröffnen neuen Blickwinkel

Zehn Jahre nach Abschluss des Projektes hat eine internationale Forschungsgruppe unter Beteiligung des Teams um Prof. Dr. Tobias Marschall (Institut für Medizinische Biometrie und Bioinformatik) einen noch detaillierten Blick auf das menschliche Genom geworfen. In der Studie wurden die Genome, die im 1.000 Genome Project gesammelt wurden, mit modernen Technologien analysiert, die 2015 noch nicht zur Verfügung standen.

Das Neue: Zum Zeitpunkt des 1.000 Genome Projects beruhte die Sequenzierung, also die Bestimmung der Buchstabenfolge des menschlichen Genoms, zumeist auf kleinen DNA-Abschnitten, die nicht ausreichten, um ein komplettes Genom zusammenzusetzen. Mit den neuen so genannten Long-Read-Sequenzierungsmethoden ist nun eine sehr viel tiefergehende Analyse der Genome möglich. Diese Technologien liefern die Sequenzen längerer DNA-Abschnitte in einem Stück und erlauben es so, genetische Unterschiede zwischen Individuen besser zu identifizieren.

Diese so genannten genetischen Varianten können in verschiedenen Formen auftreten, etwa als Unterschiede von einem oder wenigen Basenpaaren – den Buchstaben – der DNA-Sequenz. Sie können aber auch tiefgreifender sein, etwa indem längere DNA-Abschnitte bei einzelnen Personen gelöscht, umgekehrt, wiederholt oder hinzugefügt werden, was auch als strukturelle Varianten bezeichnet wird. Diese spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung verschiedener genetischer Krankheiten, unter anderem bei bisher ungeklärten, seltenen genetischen Syndromen.

Das Pangenom: Die Kartierung des menschlichen Genoms

Im Jahr 2023 veröffentlichte das Human Pangenome Reference Project (HPRC), ebenfalls unter Beteiligung von Marschall, einen Entwurf für eine „Pangenom-Referenz“, also eine Karte menschlichergenetischer Vielfalt, die auf 47 Individuen basiert. Ziel ist es, dass dieser Entwurf das bisher verwendeten Referenzgenom zukünftig ersetzen soll. Dazu werden auch die neuen Studiendaten beitragen.

In der ersten der nun veröffentlichten Studien wurden 1.019 Genome sequenziert. Die Kohorte ist also um mehr als das 20-fache größer als die Daten des HPRC. Dieser neue, deutlich vergrößerte Referenzdatensatz hilft insbesondere, strukturelle Varianten zu studieren, die weniger häufig in der Bevölkerung vorkommen. „Die Varianten in einer vielfältigen Kohorte gesunder Menschen ist essenziell, um besser zur verstehen, welche Varianten in Genomen von Patienten die Ursache für die vorliegenden Erkrankungen sein können“, erklärt Prof. Dr. Dagmar Wieczorek (Institut für Humangenetik der HHU), die ebenfalls an der Studie beteiligt war.

Auch die zweite Untersuchung erweitert das vorhandene Wissen über das menschliche Genom. Der Fokus lag hierbei nicht auf der Quantität neuer Datensätze, sondern auf einer möglichst vollständigen Sequenzierung der Genome. 65 Proben, die ebenfalls Teil des 1.000 Genome Projects sind, wurden unter Verwendung besonders leistungsstarker Sequenzierungsmethoden untersucht. Für 1.161 Chromosomen (39 Prozent) konnten die Forschenden vollständige Genomsequenzen rekonstruieren (bekannt als „T2T“ oder „telomere-to-telomere“). „Dies ist besonders bemerkenswert, weil menschliche Chromosomen Hunderte von Millionen von Basenpaaren lang sein können und eine vollständige Rekonstruktion eines einzelnen Genoms erst vor wenigen Jahren erstmalig gelang“, sagt der HHU-Bioinformatiker Prof. Dr. Alexander Dilthey (Arbeitsgruppenleiter am Institut für Medizinische Mikrobiologie und Krankenhaushygiene), der ebenfalls an der Studie beteiligt war.

Darüber hinaus war es durch die nun vollständigen Genome möglich, bestimmte Abschnitte zu verstehen, die mit herkömmlichen Methoden nicht zugänglich sind, wie etwa die Zentromere. Dies sind die Stellen, an denen die beiden Chromosomenstränge bei der Zellteilung miteinander verbunden sind – sie bilden die bekannte X-Form. Die Bedeutung und Konsequenzen von genetischen Varianten in Zentromeren sind bisher nur unvollständig erforscht. Auf Grundlage der neuen Studie können deren Auswirkungen zum Beispiel auf Immunstörungen und Krebs erforscht werden.

Dass beide Studien nun zeitgleich erscheinen, ist aus Sicht von Prof. Dr. Jan Korbel vom Europäisches Laboratorium für Molekularbiologie Heidelberg (EMBL), Ko-Autor beider Papers, ein besonderer Erfolg: „Die erste Studie verwendet zwar weniger leistungsfähige Sequenzierungsmethoden, arbeitet allerdings auf Basis einer sehr viel größeren Kohorte, während die zweite Studie zwar auf einer kleineren Kohorte basiert, dafür fortschrittlichere Sequenzierungsmethoden verwendet. Dies ermöglicht es uns, äußerst robuste und präzise Einblicke in die genetische Variation unseres Erbguts zu gewinnen.“

Eine neue Ressource für die Genomforschung weltweit

Auch Marschall betont, dass nicht nur die Ergebnisse der beiden Untersuchungen wichtige Erkenntnisse liefern, sondern auch der Umstand, dass nun eine sehr viel größere Datenmenge zur Verfügung steht, welche die Forschung nachhaltig positiv beeinflussen wird. „Durch diese Studien haben wir eine umfassende und medizinisch relevante Ressource geschaffen, die nun von Forschenden auf der ganzen Welt genutzt werden kann, um die Mechanismen der menschlichen Genomvariationen besser zu verstehen“, erklärt Marschall. Für ihn ist das Projekt ein großartiges Beispiel für kollaborative Forschung, die neue Perspektiven in der Genomforschung eröffnet und ein Schritt hin zu einem vollständigeren menschlichen Genom darstellt. „Ich bin überzeugt, dass wir auf Grundlage dieser wichtigen Erkenntnisse in Zukunft viele Verbindungen von strukturellen genetischen Varianten zu Krankheitsrisiken finden werden“, sagt Marschall.

Die neuen Datensätze wurden Forschenden auf der ganzen Welt zur Analyse und Nutzung frei zugänglich gemacht.

Neben der HHU und dem EMBL waren an beiden Studien Forschungseinrichtungen weltweit beteiligt.

• An der Untersuchung von 1.019 Datensätzen waren unter anderem die Forschungseinrichtungen Research Institute of Molecular Pathology Vienna (IMP), Centre for Genomic Regulation Barcelona (CRG), Universitat Pompeu Fabra, Barcelona (UPF) beteiligt.

• An der Sequenzierung der 65 Genomdatensätze waren neben der HHU und dem EMBL unter anderem die Institutionen University of Washington School of Medicine (USA), The Jackson Laboratory for Genomic Medicine (USA), Clemson University (USA), University of Connecticut (USA), University of Pennsylvania (USA) beteiligt.

Originalpublikationen:

• Schloissnig, S., Pani, S., Ebler, J. et al.Structural variation in 1,019 diverse humans based on long-read sequencing. Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-09290-7

• Logsdon, G.A., Ebert, P., Audano, P.A. et al. Complex genetic variation in nearly complete human genomes. Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-09140-6

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