Zielsichere Medikamentenentwicklung Vom Protein zum passenden Wirkstoff: KI zeigt den Weg

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Schon zu Beginn das Ziel kennen – bei der Medikamentenforschung ist dieser Luxus oft nicht gegeben. Wirkstoffe und deren Interaktion mit dem Zielprotein werden oft erst im Laufe der Studie identifiziert. Ein neues KI-Tool soll nun anhand von Proteinstrukturen sofort Vorschläge für bestmögliche Wirkstoffmoleküle geben.

Die Suche nach neuen pharmazeutischen Wirkstoffen ist üblicherweise ein langer und aufwendiger Prozess. Ein neues Verfahren soll dies künftig erleichtern. Der en der ETH Zürich entwickelte Algorithmus entwickelt entwirft mithilfe künstlicher Intelligenz (KI) neue pharmazeutische Wirkstoffe und erzeugt zu jedem beliebigen Protein, dessen dreidimensionale Form bekannt ist, die Baupläne für potenzielle Wirkstoffe. Damit gemeint sind Moleküle, die als mögliche Medikamente die Aktivität des Proteins steigern oder hemmen. Chemiker können diese Moleküle anschließend im Labor synthetisieren und testen. Der Algorithmus benötigt dazu lediglich die dreidimensionale Oberflächenstruktur eines Proteins. Auf dieser Basis erzeugt er Moleküle, die sich nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip spezifisch an das Protein heften und mit ihm wechselwirken.

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Nebenwirkungen schon bei Wirkstoffsuche vermeiden

Bisher beinhaltete die Wirkstoffsuche oftmals viel mühsame Handarbeit, und in manchen Fällen war das Ergebnis ein Molekül, welches zwar pharmazeutisch wirksam, aber nur sehr schwer oder gar nicht industriell synthetisierbar war. Sofern Wissenschaftler in den vergangenen Jahren in diesem Prozess bereits KI eingesetzt haben, dann vor allem um bestehende Moleküle zu verbessern.

Dass nun eine generative KI ohne menschliches Zutun von Grund auf Wirkstoffmoleküle entwickelt, die zu einer Proteinstruktur passen, ist laut den Entwicklern ein Novum. Das neue Verfahren beachtet von Anfang an, dass die Moleküle chemisch leicht synthetisierbar sein müssen. Außerdem schlägt der Algorithmus nur Moleküle vor, die mit dem vorgegebenen Protein an der gewünschten Stelle wechselwirken, aber kaum mit anderen Proteinen. „Das heißt, wir können schon beim Entwurf eines Wirkstoffmoleküls berücksichtigen, dass es möglichst wenig Nebenwirkungen hat“, sagt Kenneth Atz, ehemaliger Doktorand von Forschungsleiter Prof. Gisbert Schneider von der ETH Zürich.

Um dies zu erreichen, trainierten die Wissenschaftler ein KI-Modell mit den Informationen von Hunderttausendenden bekannten Wechselwirkungen zwischen chemischen Molekülen und den entsprechenden dreidimensionalen Proteinstrukturen.

Proof of Concept mit Diabetes-Medikamenten

Zusammen mit Forschenden des Pharmaunternehmens Roche und weiteren Kooperationspartnern testete das ETH-Team das neue Verfahren und zeigte dessen Leistungsfähigkeit. Die Wissenschaftler suchten dazu nach Molekülen, die mit Vertretern der Proteinklasse PPAR wechselwirken. PPAR sind Proteine, die im Körper den Zucker- und Fettsäure-Stoffwechsel regulieren. Bereits verfügbare Diabetes-Medikamente erhöhen die Aktivität von PPAR, wodurch die Zellen mehr Zucker aus dem Blut aufnehmen und der Blutzuckerspiegel sinkt.

Die KI entwarf neue Moleküle, welche die Aktivität von PPAR ebenfalls steigern, und zwar auf Anhieb ähnlich stark wie bisher verfügbare Medikamente. Nachdem die ETH-Forschenden diese Moleküle im Labor hergestellt hatten, unterzogen Kollegen bei Roche diese Moleküle einer Vielzahl von Tests. Dabei zeigte sich, dass die neuen Substanzen auf Anhieb auch stabil und nicht giftig sind.

Hier wird die KI bereits genutzt

Zwar verfolgen die Forschenden diese Moleküle nun nicht weiter, um auf ihrer Basis Medikamente auf den Markt zu bringen. Sie dienten lediglich dem Proof-of-Concept für das KI-Tool. Forschungsleiter Schneider sagt aber, dass der Algorithmus an der ETH Zürich und in der Industrie bereits für ähnliche Studien eingesetzt wird. Zum Beispiel in einem Projekt mit dem Kinderspital Zürich zur Behandlung von Medulloblastomen, den häufigsten bösartigen Hirntumoren bei Kindern. Darüber hinaus haben die Forschenden den Algorithmus und die dazugehörende Software veröffentlicht, sodass sie nun von Forschenden weltweit für eigene Projekte genutzt werden können.

„Mit unserer Arbeit haben wir die Welt der Proteine für die generative KI in der Wirkstoffforschung zugänglich gemacht“, sagt ETH-Professor Schneider. Interessant sei der neue Algorithmus für alle medizinisch relevanten Proteine des menschlichen Körpers, für die noch keine chemischen Verbindungen bekannt sind, die mit ihnen wechselwirken.

Originalpublikation: Atz K, Cotos L, Isert C, Håkansson M, Focht D, Hilleke M, Nippa DF, Iff M, Ledergerber J, Schiebroek CCG, Romeo V, Hiss JA, Merk D, Schneider P, Kuhn B, Grether U, Schneider G: Prospective de novo drug design with deep interactome learning, Nature Communications volume 15, Article number: 3408 (2024); DOI: 10.1038/s41467-024-47613-w

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