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Quality by Design in der HPLC

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Robuster HPLC-Design-Space

Im Mittelpunkt des QbD-Ansatzes steht die Schätzung eines Design-Space. Mit ihm kann dargestellt werden, wie die Faktor-Einstellungen um einen ausgewählten Arbeitspunkt variiert werden dürfen, ohne die Einhaltung der Zielgrößen-Spezifikation(en) zu gefährden. Zur Absicherung des geringsten Risikos muss berücksichtigt werden, welche Auswirkungen die Unsicherheit in den Faktoren sowie die Unsicherheit aus den Einzel­modellen auf die Zielgrößen haben. Eine Risikoabschätzung selbst in den Grenzbereichen ist berechenbar und wird als Fehlerrisiko in % oder DPMO im „Probability Contour Plot“ [11] als Konturlinien angezeigt. Der „Probability Contour Plot“ (s. Abb. 2) ist somit ein robustes Werkzeug zur Verifikation des Design Space. Hier zeigen die roten Bereiche den experimentellen Bereich an, in dem das Risiko für Fehler (59%) hoch ist und somit die Wahrscheinlichkeit, dass die Spezifikationen (Rs ≥ 1,5 und tRmax ≤ 20 min) eingehalten werden kann, gering ist. Gut ist auch zu erkennen, dass die Einflussgrößen tG, T und tC enger gefasst werden müssen, mit dem Ziel die Trennung mit einem geringen Fehlerrisiko ausführen zu können. Die grünen Bereiche stellen den Subbereich des experimentellen Bereiches dar. Für eine selektive und robuste Trennung mit einem Fehlerrisiko von 0,5% sind die Einstellbereiche der HPLC-Faktoren für eine realistische Schätzung des Design-Space in Tabelle 1 dargestellt.

Zusammenfassung

Die vorgestellte Vorgehensweise zeigt eine Methodik auf, wie den Forderungen nach QbD bei einer HPLC-Trennung sehr effizient nachgekommen werden kann. Mit der Verwendung der Design-Space-Schätzung und des Probability Contour Plots ist eine Methodik zur Identifizierung eines robusten Design Space auch in der HPLC gegeben. Das Ergebnis ist eine realistische Schätzung des HPLC-Bereiches, in dem das Risiko für Fehler gering und die Wahrscheinlichkeit, dass die Spezifikationen eingehalten werden kann, hoch ist. Die Anwendung chromatographischer Modellierungssoftware zur Methodenentwicklung und zur Simulation der Experimente des Versuchsplans sowie dessen Erstellung und Auswertung mit statistischer DoE-Software ermöglichen eine effiziente Arbeitsweise in der multifaktoriellen HPLC-Trennoptimierung.

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Literatur:

[1] P. Nethercote, et al., "QbD for Better Method Validation and Transfer," Pharmamanuf. online, www.pharmamanufacturing.com/articles/2010/060.html, accessed June 10, 2012.

[2] P. Nethercote and J. Ermer, “QbD for Analyticals Methods: Implication for method Validation and Transfer.”Pharm Tech., 36 (10), 74-79 (2012)

[3] M. Nasr, FDA, Lecture on “Quality by Design in HPLC: The Balance Between Chromatography and Chemometrics” at Pittsburgh Conference, Atlanta, USA, March 2011.

[4] K.E. Monks, “High Performance Liquid Chromatography Method Development Strategy for Pharmaceutical Applications within a Quality by Design Framework”, Dissertation, Freie Universität Berlin, (2012).

[5] ICH Q8 (R2) – Guidance for Industry, Pharmaceutical Development, 2009.

[6] M. Pfeffer, in HPLC richtig optimiert: Ein Handbuch für Praktiker, WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim 2006, 627-650.

[7] Taschenbuch Versuchsplanung: „Praxisreihe Qualitätswissen“, Wilhelm Kleppmann, Hanser Verlag, 2008, 323 Seiten.

[8] Th.Wember,“Technische Statistik und statistische Versuchsplanung“, (Eigenverlag als Kursunterlagen, (2006).

[9] L. Eriksson et.al.,“Design of Experiments: principles and applications“, MKS Umetrics AB, 2008.

[10] Y. Vander Heyden, “Common Problems with Method Optimization in pharmaceutical Analysis”, LCGC Europe, 24(8), 423 (2011).

[11] AppNote 24 ConturProbabilityPlot, MKS Umetrics AB, (2012) p.6.

* Dr. H.-W. Bilke: LC-Pharm-HPLC-Expert Service, 83098 Brannenburg

* *S. Moser: Moser Process Optimization, 83131 Nußdorf

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