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HPLC

Quality by Design in der HPLC

| Autor / Redakteur: Hans-Werner Bilke* und Stefan Moser** / Marc Platthaus

Abb. 1: Empirisches Prozessmodell [8] für 7-Parameter-Optimierung
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Abb. 1: Empirisches Prozessmodell [8] für 7-Parameter-Optimierung (Bild: Bilke)

Nach der Etablierung von „Qualität by Design“-Konzepten (QbD) in der pharmazeutischen Entwicklung und Herstellung werden QbD-Konzepte zunehmend auch zur Sicherung der Qualität von analytischen Methoden in pharmazeutischen Unternehmen benutzt [1, 2].

Um einem höheren Standard der HPLC-Methodenqualität zu sichern, fordert die Zulassungsbehörde FDA zunehmend eine systematischere Planung von Versuchen zur Methodenentwicklung anstatt chaotischem „Trail and Error“ [3]. Der Wert eines Methodenparameters sollte innerhalb bestimmter Grenzen ohne Verlust an Selektivität der chromatographischen Trennung variiert werden können. Die entsprechenden „Parameter-Fenster“ laufen auf ein mehrdimensionales geometrisches Gebilde hinaus, in dem Anpassungen nicht als Änderungen betrachtet werden können. Der so genannte Design Space ist ein neues Schlagwort in der HPLC. Für dessen Definition müssen die Methodenparameter und deren Einstellungen sowie die Qualitätskriterien festgelegt werden. Solange man sich bei Änderungen der HPLC-Parameter im „Design Space“ bewegt, bedarf es keiner erneuten umfangreichen Experimente zur Validierung der HPLC-Methode. Die Anwendung von Quality by Design auf die flüssigchromatographische Methodenentwicklung sichert Qualität durch die Beachtung mehrerer Grundsätze:

  • Systematische Beschreibung des Methodenbereiches durch multivariate Parameter-Optimierung,
  • Risikominimierung durch die Entwicklung robuster Methoden,
  • Nutzung wissenschaftlicher Kenntnisse und computergestützter Methoden zur Visualisierung des so genannten „Design Space“.

Die Verwendung der Grundsätze von Quality by Design in der Flüssigchromatographie:

  • gibt Aussagen zum Design Space der HPLC-Methode und ihrer Methodenfähigkeit,
  • bietet ein besseres Verständnis der HPLC-Methode hinsichtlich ihrer Möglichkeiten und Grenzen,
  • gewährleistet so eine größere Chance auf Erfolg der nachgeschalteten Methodenvalidierung und -übertragung.

„Trial and Error“ nicht optimal

Die Entwicklung einer HPLC-Trennung ist ein sehr zeitaufwändiger Prozess und noch heute wird dabei vorwiegend nach der Methode „Trial & Error“ verfahren. Eine effiziente Arbeitsweise kann hierbei hauptsächlich durch eine durchgängige Verwendung von DoE (Design of Experiments) erreicht werden.

Obwohl eine gute Säule immer noch das Herz des HPLC-Systems ist, sollte immer mehr Aufmerksamkeit auf optimale Werte für Methodenparameter wie pH, Temperatur (T), Gradientenzeit (tG) und ternäre Eluentzusammensetzung (tC) gerichtet werden. Weitere Methodenparameter wie Gradientenform, Flussrate (F) oder Verweilvolumen können in der Gradienten­elution von Bedeutung sein. Eine mehr als drei Methodenparameter umfassende multifaktorielle Entwicklung einer HPLC-Trennung ist durch Verknüpfung von chromatographischer Modellierungssoftware und statistischer DoE-Software realisierbar. Das vorgeschlagene QbD-Konzept für die Sicherung der Qualität von HPLC-Methoden verbindet deshalb die sehr effektiven Arbeitsweisen von Computer-unterstützter HPLC-Trennoptimierung (CMD) und statistischer Versuchsplanung (DoE).

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