Gefaltete Gene Dem Origami des Erbguts auf der Spur

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Wir sind, wie unsere Gene vorgeben – zumindest in Teilen. Denn neben diversen anderen Faktoren ist auch die Faltung der Gene entscheidend, welche Teile tatsächlich ausgelesen und einen Einfluss auf den Organismus haben. Dieses DNA-Origami haben Forscher am Max-Planck-Institut für Multidisziplinäre Naturwissenschaften nun im Labor am Beispiel des Hefegenoms untersucht.

Unser Körper besteht aus hunderten verschiedenen Zelltypen, die auf unterschiedliche Aufgaben spezialisiert sind: Sie bekämpfen Krankheitserreger, transportieren Sauerstoff, produzieren Insulin oder lassen uns denken. Zwar enthalten alle Zelltypen den gleichen Bauplan, der in den Genen in unserer DNA verschlüsselt ist. Aber es werden nur diejenigen Gene aktiviert, die die jeweilige Zelle für ihre Aufgabe benötigt.

Welche Gene abgelesen und so aktiviert werden, hängt von deren Verpackung ab. Manche stellen des Genoms sind eng aufgewickelt, während andere gelockert und „ausgestreckt“ sind, also leicht für auslesende Biomoleküle zugänglich.

„Die 3D-Struktur des Genoms beeinflusst die Aktivität der Gene. Durch die Faltung kommen regulatorische DNA-Abschnitte zur richtigen Zeit mit den richtigen Genen in Kontakt und schalten diese an oder aus“, erklärt Marieke Oudelaar, die am Max-Planck-Institut (MPI) für Multidisziplinäre Naturwissenschaften eine Lise-Meitner-Forschungsgruppe leitet. Ist die Genaktivierung gestört, kann dies verschiedene Krankheiten beim Menschen wie beispielsweise Krebs verursachen.

Ein biologisches 3D-Puzzle

Für Wissenschaftler ist es noch immer eine Herausforderung, die 3D-Struktur der DNA zu erforschen: „In lebenden Zellen ist es schwierig aufzudecken, welche Proteine und Prozesse an der 3D-Genomfaltung mitwirken. Die zugrunde liegenden biochemischen Netzwerke sind schwer zu entwirren und die beteiligten Proteine haben häufig mehrere, schwer zu trennende Funktionen“, erklärt Elisa Oberbeckmann, Erstautorin einer Studie zur die 3D-Genomorganisation.

Genetik-Wissen: DNA

Die DNA einer Zelle unseres Körpers wäre ausgestreckt etwa zwei Meter lang. Dennoch passt unser komplettes Genom in einen winzigen Zellkern von rund einem Tausendstel Millimeter Durchmesser. Dafür wird sie kompakt verpackt.

Bestimmte Proteine, die Histone, wickeln die DNA abschnittsweise wie auf einer Kabeltrommel auf. Dieser Histon-DNA-Komplex wird als Nukleosom bezeichnet. Die Nukleosomen sind durch nukleosomenfreie DNA-Abschnitte voneinander getrennt, ähnlich wie Knoten in einem Faden aneinandergereiht sind. Das zu Nukleosomen verpackte Genom nennt man Chromatin.

Chromatin im Labor nachgebildet

Die MPI-Forscherinnen erzielten jetzt mit ihrem Team einen entscheidenden methodischen Fortschritt: Ihnen gelang es, Chromatin aus der Hefe im Labor nachzubilden und deren 3D-Struktur zu messen. „Dies bietet den großen Vorteil, dass sich der Faltungsprozess und die beteiligten Proteine isoliert untersuchen lassen“, sagt Erstautorin Oberbeckmann. Mithilfe biochemischer und genetischer Experimente sowie Computersimulationen haben die Wissenschaftlerinnen entschlüsselt, wie sich das Chromatin in bestimmte 3D-Strukturen faltet, die so genannten Chromatin-Domänen.

Gaben die Forschenden im Laborexperiment Regulatoren hinzu, die Chromatin remodellieren, bildete das künstlich erzeugte Chromatin ähnliche 3D-Strukturen aus wie das Chromatin in der Hefe. „Zu unserer Überraschung faltete sich dieses selbstständig, sobald zelluläre Regulatoren eine gewisse Regularität in das Chromatin gebracht haben“, beschreibt Gruppenleiterin Oudelaar. „Die regelmäßige Anordnung der Nukleosomen durch Chromatin-Remodellierung scheint eine weit zentralere Rolle bei der Faltung des Genoms zu spielen als bisher gedacht und bestimmt maßgeblich dessen 3D-Organisation.“

Wie das Team ebenfalls durch Experimente zeigte, bilden lange, nukleosomenfreie Abschnitte im Chromatin dabei die Grenzen zwischen den einzelnen Domänen. „Die Länge dieser Abschnitte hat direkten Einfluss, ob benachbarte Domänen miteinander wechselwirken können. Längere nukleosomenfreie Bereiche sind sehr steif und verhindern so Wechselwirkungen von Nukleosomen aus zwei angrenzenden Domänen“, erklärt Kimberly Quililan, die als Masterstudentin an den Experimenten im Labor mitgewirkt hat.

Ähnliche Mechanismen bei Hefe und Mensch

Die Erkenntnisse, die die Forschenden am Modellorganismus der Hefe gewonnen haben, sind auch darüber hinaus relevant: Ähnliche Mechanismen könnten auch bei der 3D-Organisation im menschlichen Genom eine Rolle spielen. Die Ergebnisse des Göttinger Teams könnten zukünftig dazu beitragen, mögliche Ursachen für Krankheiten besser zu erkennen, die auf einer Störung der Genregulation beruhen. „Wenn wir verstehen, wie die Gene zugänglich und dadurch aktivierbar werden, kann dies ein nützlicher Ansatzpunkt auch für die Prävention und Behandlung entsprechender Krankheiten sein“, sagt Oudelaar.

Originalpublikation: Oberbeckmann, E., Quililan, K., Cramer, P. et al:. In vitro reconstitution of chromatin domains shows a role for nucleosome positioning in 3D genome organization, Nat Genet (2024); DOI: 10.1038/s41588-023-01649-8

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