PARTIKELANALYSE Rund muss es sein

Die Bestimmung der Korngröße und der Rundheit von Globuli und anderen Trägern in der Pharmaindustrie ist in besonderer Weise von Interesse. Denn der Wirkstoffgehalt fertiger Globuli und funktionaler Medikamente korreliert mit deren Korngröße bzw. Layerstärke; die Kornform der Globuli hingegen entscheidet mit über die weitere Verwendbarkeit etwa in Dosierspendern. Zur Überwachung dieser Qualitätsmerkmale sind schnelle und objektive Messmethoden erwünscht, die neben einer hohen analytischen Güte einen hohen Probendurchsatz garantieren.

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Die Bestimmung der Korngröße und der Rundheit von Globuli und anderen Trägern in der Pharmaindustrie ist in besonderer Weise von Interesse. Denn der Wirkstoffgehalt fertiger Globuli und funktionaler Medikamente korreliert mit deren Korngröße bzw. Layerstärke; die Kornform der Globuli hingegen entscheidet mit über die weitere Verwendbarkeit etwa in Dosierspendern. Zur Überwachung dieser Qualitäts-merkmale sind schnelle und objektive Messmethoden erwünscht, die neben einer hohen analytischen Güte einen hohen Probendurchsatz garantieren.

Als eine weit verbreitete Darreichungsform von Arzneiwirkstoffen kommen z.B. Globuli-Kügelchen zur Anwendung. Als Grundlage verwendet man Saccharose. Zuckerkristalle werden in einem aufwendigen Aufbauverfahren zu Kugeln geformt. Um die vorgesehenen Wirkstoffe in die fertigen Kügelchen einzubringen, werden alkoholische Lösungen verwendet, die von den Kügelchen aufgenommen werden. Die Kügelchen werden hinsichtlich ihrer Größe in Klassen eingeteilt, die einen bestimmten Korngrößenbereich umfassen. Die Überprüfung, ob die Kügelchen diesem Korngrößenbereich entsprechen, wird in den meisten Fällen immer noch mittels Siebanalysen durchgeführt. Neben der Korngröße spielt bei der weiteren Verwendung der Kügelchen aber auch die Kornform eine wichtige Rolle. Anwenderfreundliche Dosierungen, z.B. aus Spendern, erfordern möglichst kugelförmige Partikel, da bei Globuli, die stark von der Kugelform abweichen, ein Verklemmen oder eine Zerstörung durch die Dosiermechanik nicht ausgeschlossen werden kann.

Um die Charakterisierung der Globuli hinsichtlich der Größe und Form durch ein objektives Messverfahren durchzuführen und systematische Fehler auszuschließen, sind zerstörungsfreie Messverfahren erwünscht, die in kurzer Zeit und mit hoher statistischer Sicherheit zuverlässig die Kügelchen vermessen.

Das digitale Bildverarbeitungssystem Camsizer von Retsch Technology erfüllt diese Anforderungen. Sein Mess-prinzip ist wie folgt: Die Kügelchen werden über einen Probetrichter aufgegeben und mittels einer Rüttelrinne der Messanordnung zugeführt. Vor einer homogenen Flächenlichtquelle fallen die Partikel vereinzelt herunter und erzeugen Schatten, die von hochauflösenden Full-Frame-Matrixkameras mit unterschiedlichen Abbildungsmaßstäben aufgenommen werden. Aus den Schattenprojektionen ermittelt die Software zuverlässig die exakte Partikelzahl, die Größe der Partikel und ohne zeitlichen Mehraufwand zusätzlich die Partikelform. Das Probengut fällt schließlich in einen Auffangbehälter und kann z.B. noch als Rückstellmuster genutzt werden. Durch die patentierte Zwei-Kamera-Technologie wird ein Messbereich von 30 µm bis 30 mm erzielt. Ein Umbau der Optik ist nicht nötig. Da Globuli von mehreren Tausend Stück pro Minute vermessen werden, gewährleistet der Camsizer schon bei kurzen Messzeiten eine hohe statistische Absicherung der Analysenergebnisse.

Korngrößenanalyse - Resultate wie bei Siebung

Unabdingbare Forderung bei der Korngrößenanalyse ist die Vergleichbarkeit der Messergebnisse mit der traditionellen Siebanalyse. Denn diese stellt historisch gesehen die Grundlage zur Beurteilung dar, ob eine Probe dem geforderten Korngrößenbereich entspricht oder nicht. Diese Kompatibilität zwischen den beiden verschiedenen Analyseverfahren wird durch die Software gewährleistet. Somit können Spezifikationen direkt übernommen werden, die in der Vergangenheit mit der Siebanalyse erarbeitet wurden. Der Vergleich der Camsizer-Resultate und der Siebanalyse ist in der Grafik 3 anhand einer Probemessung dargestellt. Die rote Kurve zeigt das Ergebnis der Camsizer-Messung, die schwarze Kurve das Siebergebnis der selben Probe.

Das Korngrößenspektrum der Globuli erstreckt sich hier über den Bereich von 2 mm bis 2,5 mm. Die Übereinstimmung der Ergebnisse beider Messverfahren ist ausgezeichnet. Streng genommen liefert die Siebanalyse jedoch nur an den Siebpunkten Informationen über die Korngrößenverteilung der Probe. Diese Punkte sind in der Grafik durch schwarze Sternchen gekennzeichnet. Bei eng verteilten Proben stehen in der Regel nur wenige Analysensiebe zur Verfügung, wodurch die Korngrößenverteilung durch die Analysensiebung nur schlecht aufgelöst wird. Der Camsizer hingegen führt die Korngrößenanalyse in 10 000 Größenklassen durch. Die Darstellung des Ergebnisses kann auch nach der Messung in den bekannten Siebklassen oder in bis zu 50 frei definierbaren Größenklassen erfolgen. Die Auflösung des mit dem Camsizer ermittelten Korngrößenspektrums ist daher im Vergleich zur Siebung sehr viel höher.

Probleme ergeben sich bei der Siebung zusätzlich dadurch, dass sich die Probepartikel gerne als Grenzkörner in den Siebmaschen festsetzen und somit einen Durchtritt kleinerer Partikel durch das Siebgewebe verhindern (Blinding). Als Resultat wird das Ergebnis der Analyse in den Grobbereich verschoben und die Messung liefert falsche Messwerte. In solchen Fällen muss die Siebgutmenge reduziert werden, wodurch aber auch die Aussagekraft der Siebung herabgesetzt wird. Der Camsizer kann hingegen beliebig große Probenmengen vermessen, denn die Partikel behindern sich gegenseitig nicht. Die Messergebnisse werden daher in Folge auch nicht verfälscht. Die Messzeiten, die sich für typische Proben mit einem Volumen von 150 ml ergeben, liegen bei etwa zwei Minuten. Verglichen mit der Zeit, die für eine komplette Siebanalyse aufzuwenden ist, bedeutet dies einen großen Zeitgewinn. Die Möglichkeiten einer Korngrößenanalyse mit dem sind damit aber noch nicht erschöpft. So ergeben sich z.B. weitere Einsatz-möglichkeiten bei der Überwachung von Coatingprozessen. Denn die hochaufgelöste Korngrößenbestimmung ermöglicht den Vergleich zwischen unbehandeltem und gecoatetem Material. Somit können aus Messungen zwischen den Produktionsschritten die Layerstärke bestimmt und der Prozess kontrolliert werden.

Hochaufgelöste Formanalyse - ohne mehr Zeitaufwand

Die Vermessung der Kornform erfolgt simultan zur Korngrößenanalyse. Der Anwender kann sich dabei nicht nur die Kornform in Abhängigkeit von der Partikelgröße ausgeben lassen, sondern auch in Abhängigkeit der Anteile von runden und unrunden Partikeln. Somit sind Proben hinsichtlich ihrer Kornformeigenschaften direkt untereinander vergleichbar. Eine organoleptische Beurteilung mit dem menschlichen Auge schneidet als alternatives Verfahren wesentlich schlechter ab, da die Schwankungsbreite solcher Ergebnisse unter Umständen hoch sein kann und außerdem viel Zeit in Anspruch nimmt.

Die subjektive optische Beurteilung der Kornform mit dem menschlichen Auge hängt z.B. auch davon ab, welche Größe und Farbe das Probengut aufweist, welche Qualität unmittelbar vorher begutachtet wurde und wie der Arbeitsplatz ausgeleuchtet ist. Gängige Bilderfassungssysteme, die mit einer statischen Probe arbeiten, erfassen in der Regel nur wenige Globuli in vergleichbaren Zeiträumen und bieten deshalb auch nur eine geringe repräsentative Abbildung der Eigenschaften der Gesamtprobe. Durch die Vorzugslage bei einer statischen Bildanalyse werden z.B. gebrochene oder flache, linsenförmige Partikel überhaupt nicht erfasst, da die dritte Dimension der Dicke verdeckt wird. Die Abbildung 4 stellt den Vergleich zwischen zwei Proben dar. Als Abszisse ist die Rundheit (SPHT = Sphärizität) der Partikel aufgetragen. Auf der Ordinate kann der Anteil der Probe abgelesen werden, der eine geringere oder gleiche Rundheit aufweist wie ein vorgegebener Wert. Einem sphärischen Partikel wird bei dieser Darstellungsweise der SPHT-Wert 1 zugewiesen. Je unrunder die Partikel sind, desto niedriger ist der Wert für die Rundheit.

Für die Probe 2 weisen etwa 20% der Probe eine geringere Rundheit als 0,98 auf. Für die Probe 1 hingegen sind dies nur etwa 17% der Probe. Demnach ist die Probe 1 (rote Kurve) die rundere. Dieses einfache Unterscheidungskriterium kann zur schnellen und genauen Beurteilung der Proben dienen. Beim Entwickeln der Messmethode wird zunächst ein interner Standard definiert, mit dem dann alle zu überprüfenden Proben verglichen werden. Liegt ein Vergleichsmuster in der Grafik links vom Standard, ist die Probe unrunder. Eine Neudefinition dieses Standards aufgrund geänderter Qualitätsanforderungen ist unproblematisch und erfordert keine weiteren Maßnahmen. Eine direkte Ausgabe als Mengenwert ist ebenso möglich (Q3 (SPHT=0,98) = 20,0%).

*U. Mantica, Retsch Technology GmbH, 42781 Hahn

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