Regulationsmechanismus der Blutgerinnung Schaltstelle für die Blutstillung und Thrombusbildung

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Ein erwachsener Mensch hat etwa fünf bis sechs Liter Blut im Körper. Und dort soll es möglichst auch bleiben. Bei einer Verletzung startet deshalb sofort unser Reparaturprogramm, um die Blutung zu stoppen und die Wunde zu schließen. Neue Details dieses Mechanismus sowie Ansätze gegen die Bildung einer Thrombose haben Forscher der Würzburger Universitätsmedizin in einem internationalen Projekt aufgedeckt.

Eine Unachtsamkeit in der Küche, das Messer verrutscht und schneidet in den Finger. Unangenehm ist das allemal, doch kleine Schnitt- und Schürfwunden versorgt unser Körper mit einem eigenen Erste-Hilfe-Set, das die Blutung stillt und die Wunde verschließt. In der Fachsprache heißt dieser Prozess Hämostase und ist in zwei Vorgänge unterteilt: erstens die Blutstillung, bei der sich Blutplättchen (Thrombozyten) an die Wundränder heften, einen Pfropf bilden und die Verletzung provisorisch abdichten. Und zweitens die Blutgerinnung beziehungsweise Gerinnungskaskade, bei der am Ende lange Fasern aus Fibrin gebildet werden, welche gemeinsam mit den Blutplättchen die Wunde fest abdichten. Wird Fibrin jedoch im Übermaß gebildet, zum Beispiel bei chronischen Wunden, kann es zu Gefäßverschlüssen, so genannten Thrombosen, kommen. Deshalb ist eine strenge Regulierung der Fibrinbildung wichtig.

Doch wie die Gerinnung begrenzt wird, war bislang nicht vollständig verstanden. In einem von der Würzburger Universitätsmedizin koordinierten, internationalen Projekt haben Forscher jetzt einen zentralen Regulationsmechanismus der Fibrinbildung entschlüsselt und daraus neue Therapieansätze abgeleitet.

Schaltstelle der Blutstillung

In der Studie gelangt die Arbeitsgruppe rund um Studienleiter Prof. Dr. Bernhard Nieswandt zu grundlegend neuen Erkenntnissen: „Wir konnten erstmals eine neue Schaltstelle aufdecken, die sowohl die Blutstillung als auch die Bildung von Thrombosen reguliert“, sagt Nieswandt, Leiter des Lehrstuhls für Experimentelle Biomedizin I der Universität Würzburg. „Diese Schaltstelle ist das Glykoprotein V, kurz GPV, das sich auf der Oberfläche von Blutplättchen befindet. GPV kontrolliert die Aktivität des Enzyms Thrombin, das für die Bildung von Fibrin verantwortlich ist.“

Thrombin ist ein entscheidendes Enzym in der Blutgerinnung und seine Aktivität muss daher zeitlich-räumlich sehr genau kontrolliert sein. Bisher war bekannt, dass der Oberflächenrezeptor GPV während der Aktivierung der Blutplättchen durch Thrombin geschnitten wird. Dadurch wird GPV als lösliche Rezeptorform freigesetzt. Die physiologische Funktion dieses Rezeptors war jedoch weitestgehend unbekannt. Mit genetischen und pharmakologischen Ansätzen haben die Forscher gezeigt, dass eine Thrombin-vermittelte Abspaltung von GPV die Bildung von Fibrin begrenzt. Indem das lösliche GPV an Thrombin gebunden bleibt, verändert es die Aktivität von Thrombin, sodass dieses weniger Fibrin bilden kann.

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Schutz vor von gefäßverschließenden Thromben

In einer Reihe von Versuchen an experimentellen Thrombosemodellen zeigten die Wissenschaftler, dass lösliches GPV unter anderem die Bildung von gefäßverschließenden Thromben verhindert und einen deutlichen Schutz vor experimentellem Schlaganfall und damit verbundener Hirnschädigung vermittelt. Nieswandt ist davon überzeugt, dass diese neuen Erkenntnisse das Lehrbuchwissen erweitern werden.

In einem weiteren Ansatz hat die Forschungsgruppe Antikörper gegen GPV generiert, die das Thrombin-vermittelte Abschneiden von GPV verhindern. „In unseren Studien konnten wir zeigen, dass diese Antikörper die Thrombin-Aktivität erhöhen und es dadurch zu einer vermehrten Fibrinbildung kommt“, erklärt Prof. Dr. David Stegner, Leiter der Arbeitsgruppe Vaskuläre Bildgebung am Rudolf-Virchow-Zentrum - Center for Integrative and Translational Bioimaging (RVZ). „Unsere Idee war es deshalb, diese Antikörper im Zusammenhang mit einer gestörten Hämostase zu nutzen, um die Fibrinbildung zu erhöhen.“

Potenzial für klinischen Einsatz

Neben genetischen Ursachen kann eine gestörte Hämostase auch auf pharmakologisch-bedingte Beeinträchtigungen der Thrombozytenanzahl oder -funktion zurückgeführt werden. Dies ist zum Beispiel nach Einnahme von Thrombozytenaggregationshemmern wie Clopidogrel der Fall, die zur Vorbeugung eines Herzinfarkts oder eines Schlaganfalls und zur Behandlung von Durchblutungsstörungen eingesetzt werden.

„In einem experimentellen Modell zur Blutstillung konnte unser neuer Antikörper tatsächlich die Hämostase unter Bedingungen wiederherstellen, unter denen ansonsten keine Blutstillung möglich ist“, sagt Dr. Sarah Beck, Wissenschaftlerin am Würzburger Institut für Experimentelle Biomedizin und Erstautorin der Studie. „Dies weist auf eine Unterstützung der Hämostase durch Verbesserung der Thrombin-abhängigen Fibrinbildung hin. Eine Anti-GPV-Behandlung könnte großes klinisches Potential haben und ist ein Ansatzpunkt, den wir in Zukunft näher verfolgen werden.“

Originalpublikation: Sarah Beck, Patricia Öftering, Renhao Li, Katherina Hemmen, Magdolna Nagy, Yingchun Wang, Alessandro Zarpellon, Michael K. Schuhmann, Guido Stoll, Zaverio M. Ruggeri, Katrin G. Heinze, Johan W.M. Heemskerk, Wolfram Ruf, David Stegner, Bernhard Nieswandt: Platelet glycoprotein V spatio-temporally controls fibrin formation. Nature Cardiovascular Research (April 2023); DOI: 10.1038/s44161-023-00254-6

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