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Interview: Neue molekulare Sonden für Opioid-Rezeptoren Schmerzmittel – Den (richtigen) Nerv treffen

| Redakteur: Christian Lüttmann

Opioide sind als starke Schmerzmittel mit schweren Nebenwirkungen Fluch und Segen zugleich. Nun ist es Forschern gelungen, das Verhalten einzelner Opioid-Rezeptoren mithilfe molekularer Sonden sehr genau zu untersuchen. Dies könnte ein wichtiger Fortschritt für die Verbesserung der Schmerztherapie sein.

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Prof. Dr. Michael Decker von der Universität Würzburg forscht u.a. an lichtschaltbaren Substanzen und molekularen Sonden zur Schmerztherapie.
Prof. Dr. Michael Decker von der Universität Würzburg forscht u.a. an lichtschaltbaren Substanzen und molekularen Sonden zur Schmerztherapie.
(Bild: Juli Eberle maijuniundich.de, Uni Würzburg )

LP: Körperliche Schmerzen zu empfinden, gehört zum Leben. Dies ist unangenehm, dient aber letztlich unserem Schutz. Glücklicherweise ist die Medizin in der Lage, starke Schmerzen, wie sie z.B. nach Operationen, bei Krebs oder Herz­infarkten auftreten können, durch entsprechend starke Schmerz- und Betäubungsmittel zu lindern. Meist kommen dabei Opioide wie Morphin oder Methadon zum Einsatz. Worauf beruht deren hohe Wirksamkeit?

Prof. Dr. Michael Decker: Der Körper musste sich im Laufe der Evolution auf das Auftreten akuter Schmerzen einstellen, und das geschah mithilfe des so genannten Opioid-Systems. Der Name kommt daher, dass schon seit dem Altertum bekannt ist, dass das Opium des Schlafmohns selbst starke Schmerzen effektiv lindern kann. Wie man dann viel später herausfand, liegt es daran, dass einzelne Alkaloide des Opiums genau an diese Opioid-Rezeptoren sehr stark binden, welche die Schmerzhemmung im Zentralnervensystem vermitteln.

LP: Neben dem schmerzlindernden Effekt haben Opiode aber gleich­zeitig schwere Nebenwirkungen. Welche sind das?

Prof. Dr. Decker: Die Nebenwirkungen – oder korrekter „unerwünschten Arzneimittelwirkungen“, denn sie sind auch über die Opioid-Rezeptoren vermittelt – sind vielfältig: Zum einen kann das Atemzentrum gehemmt werden, das macht den Einsatz dieser Substanzen bei der Geburt nur eingeschränkt möglich und stellt auch die Todesursache bei Heroinüberdosierung dar. Des Weiteren treten Pupillenverengung und bei erstmaliger Gabe z.T. Erbrechen auf, zudem wird die glatte Musku­latur im Magen-Darm-Trakt gehemmt, was u.a. in der Krebstherapie zu spastischer Obstipation führen kann.

Das wahrscheinlich größte Problem stellt aber die starke Suchtentwicklung sowie die körperliche und psychische Abhängigkeitsentwicklung dar, was ja im Moment zu der so genannten Opioid-Krise in den USA geführt hat, mit den einhergehenden dramatischen persönlichen und gesellschaftlichen Problemen.

LP: Was ist bereits über Opioid- Rezeptoren bekannt, und welche neuen Erkenntnisse haben Ihre Untersuchungen ergeben?

Prof. Dr. Decker: Sehr vieles ist bekannt! Aufgrund der besonderen therapeutischen Relevanz und dem geschilderten nicht-idealen Wirkspektrum wird seit vielen Jahrzehnten in der Pharmazeutischen Chemie an neuen Substanzen gearbeitet und mittels der Fortschritte in der Molekularbiologie haben es Pharmakologen geschafft, sehr viel darüber herauszufinden, wie auf Rezeptorebene die Wirkungen vermittelt werden.

Als Wissenschaftler interessiert uns aber natürlich das, was noch nicht bekannt ist. Und hier gab es in den letzten Jahren widersprüchliche Ergebnisse dazu, ob wohl die Wirkung der Arzneistoffe über einzelne Rezeptoren vermittelt wird oder ob sich zwei (Dimere) oder noch mehr Rezeptoren (Oligomere) gezielt aggregieren können. Wenn ja, wird dies wohl kein Zufall der Natur sein. Vielleicht könnten diese Dimere Teile der Wirkung verursachen, idealerweise nur oder zumindest verstärkt die gewünschten.

Warum sind nun die Ergebnisse widersprüchlich? Eine Hypothese kann nur mit den zur Zeit gängigen Methoden überprüft werden, die ganz bestimmte Bedingungen anwenden müssen. Viele dieser Befunde mussten über große Populationen von Rezeptoren erhoben werden, damit man überhaupt Unterschiede beobachten kann. Oder die Rezeptoren mussten z.B. gentechnisch verändert werden, um Messungen zu ermöglichen. Mit unserer Methode konnten wir nun sehen, dass die Rezeptoren (beim wichtigsten sog. mu-Opioidrezeptor) tatsächlich einzeln vorliegen, dass aber ein kleiner, dennoch statistisch signifikanter Anteil, dimerisiert. Damit konnten wir in gewisser Hinsicht die anscheinend widersprüchlichen Ergebnisse versöhnen.

LP: Welche Methoden haben Sie verwendet?

Prof. Dr. Decker: Von technischer Seite aus haben wir die „Einzelmolekülmikroskopie“ verwendet, Professor Calebiro von der Universität Birmingham kann damit im Prinzip auf der Zelloberfläche einzelne Rezeptoren sichtbar machen und deren Bewegungen zeitabhängig aufzeichnen, also auch messen, ob und wenn ja, für wie lange Rezeptoren aggregieren. Das Problem ist nur, dass die Rezeptoren unter dem Mikroskop quasi unsichtbar sind. Und hier haben wir in der Pharmazeutischen und Medizinischen Chemie angesetzt: Wir haben Substanzen designt, die an den „mu-Opioidrezeptor“ binden, und zwar so, dass dies möglichst stabil und lange der Fall ist, denn das ist für die Mikroskopie notwendig, und diese dann chemisch fest mit Fluoreszenzfarbstoffen verbunden, und zwar so, dass sie ihre Wirksamkeit nicht verlieren. Mit Einsatz dieser Substanzen konnten dann die Rezeptoren untersucht werden.

Das Besondere dabei ist also, dass wir die Rezeptoren direkt und unter natürlichen Bedingungen beobachten konnten und sie nicht verändert waren.

LP: Wie schnell können die Forschungsergebnisse in der Entwicklung neuer Medikamente umgesetzt werden?

Prof. Dr. Decker: Diese Arbeiten stellen reine Grundlagenforschung dar und werden nicht so schnell zu neuen Medikamenten führen. Aber wenn die Pharmazeutischen Chemiker wissen, was sie wie auf molekularer Ebene adressieren können, besteht hier natürlich die Möglichkeit zur Entwicklung neuer Substanzen. Beispielsweise wurden schon Moleküle entwickelt, die nahezu ausschließlich an so genannte Heterodimere binden, also an Aggregate aus zwei unterschiedlichen Opioidrezeptor-Subtypen. Für diese Substanzen konnten z.T. neue Wirkprofile gefunden werden.

Herr Prof. Dr. Decker, vielen Dank für das Gespräch.

Ergänzendes zum Thema
Zur Person Prof. Dr. Michael Decker

Nach dem Chemiestudium in Bonn und Cambrige promovierte Michael Becker an der Universität Bonn in Pharmazeutischer Chemie und habilitierte an der Universität Jena in Pharmazie. Nach Stationen an der Harvard Medical School (als Leopoldina Stipendiat), an der Queen’s University Belfast (als Lecturer für Medizinische Chemie) und an der Universität Regensburg lehrt er seit 2012 Pharmazeutische und Medizinische Chemie an der Universität Würzburg. Sein Arbeitskreis forscht an Enzyminhibitoren und Rezeptorliganden, die etwa als Radiotracer oder als fluoreszierende oder lichtschaltbare Substanzen dienen.

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