Depressionen auf der Spur Depressive Zellen schütten weniger Serotonin aus

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Mithilfe einer Serotonin-spezifischen Fluoresenz-Sonde, wollen chinesische Forscher dem Zusammenhang von Serotonin und Depressionen weiter auf den Grund gehen. Erste Ergebnisse aus Zell- und Tiermodellen zeigen, dass die Fähigkeit, Serotonin auszuschütten, ein Faktor für depressive Zellen sein könnte.

Depressionen stellen weltweit ein erhebliches Problem für die Betroffenen dar. Die derzeitige Behandlung ist unzureichend, vor allem, weil der Mechanismus der Krankheit schwer zu ermitteln ist. Als ein wichtiger Faktor für das Auftreten einer Depression hat sich die Konzentration des Botenstoffs Serotonin herausgestellt. Bei Patienten ist dieser oft niedriger als in gesunden Vergleichsgruppen. Neue Untersuchungen sprechen allerdings dafür, dass Depressionen nicht nur durch einen verminderten Serotonin-Spiegel verursacht werden.

Erforschung von Serotonin mithilfe von Fluoreszenzmarkierung

Um die Rolle von Serotonin bei Depressionen zu untersuchen, wollte das Team um Weiying Lin von der chinesischen Guangxi-Universität eine hochselektive molekulare Fluoreszenz-Sonde entwickeln. Das Problem: Serotonin ähnelt in seiner Struktur und Chemie anderen Biomolekülen wie Melatonin und Tryptophan. Genaue Analysen ergaben jedoch subtile Unterschiede in den Reaktivitäten. Das Team designte eine spezielle reaktive Gruppe (3-Mercaptopropionat), die über eine Kaskadenreaktion hochselektiv mit Serotonin reagieren kann. Dieser reaktive Baustein wurde an den Fluoreszenzfarbstoff (Dicyanomethylen-Benzopyran-Derivat) gekoppelt.

Durch das „Anhängsel“ ist die Fluoreszenz der Sonde zunächst „abgeschaltet“. Über eine zweistufige Reaktion löst Serotonin jedoch ein Fluoreszenzsignal aus (s. Abbildung): Kommt die Sonde mit Serotonin in Berührung, reagiert zunächst eine Stelle (SH-Gruppe des reaktiven Bausteins bindet an eine Doppelbindung des Serotonins, Thiol-En-Klick-Reaktion). Anschließend kommt es, erleichtert durch die Nähe, zu einer weiteren Bindung (nukleophile Reaktion zwischen Aminogruppe des Serotonins und Carbonylgruppe des reaktiven Bausteins). In der Folge wird der Baustein vom Fluoreszenzfarbstoff abgespalten und so die Fluoreszenz „angeschaltet“. Die Sonde zeigt selektiv und empfindlich die Anwesenheit von Serotonin an, auch im Inneren von Zellen.

Pupillometrie-Messungen bei Depressionen

Depression an Pupillenreaktion erkennbar

Zelltest: Welche Rolle spielt Serotonin wirklich bei Depression?

Das Team nutzte die Sonde für die Bildgebung an einer neuronalen Zelllinie, die durch Gabe von Kortikosteron in ein Modell für Depression umgewandelt werden kann. Es zeigte sich, dass das Serotonin-Level in den normalen und den „depressiven“ Zellen fast gleich hoch war. Es gab aber dennoch einen Unterschied: Die depressiven Zellen konnten als Antwort auf eine Stimulation wesentlich weniger Serotonin ausschleusen als die normalen. Zugabe der gängigen Antidepressiva (Serotonin-Wiederaufnahmehemmer) konnte die Freisetzung leicht erhöhen.

Molekulare Ursachen depressiver Zellen

Laut einer Hypothese soll das Biomolekül mTOR, das eine Rolle bei vielen zellulären Signalwegen spielt, mit einer verringerten Fähigkeit zur Serotonin-Freisetzung in Zusammenhang stehen. In der Tat beobachte das Team, dass mTOR-Aktivatoren die Serotonin-Freisetzung der depressiven Zellen deutlich erhöhen, mTOR-Hemmer umgekehrt die Serotonin-Freisetzung der normalen Zellen verringern. Am Neuronen- und im Maus-Modell bestätigten die Forscher alle Ergebnisse.

Die Bildgebungsstudien sprechen dafür, dass das Serotonin-Niveau im Modell für Depressionen nicht der primäre Faktor ist. Kritischer scheint die Fähigkeit von Neuronen zu sein, Serotonin freizusetzen – die stark mit der Aktivität von mTOR korreliert. Dies könnte eine neue Richtung für die Weiterentwicklung antidepressiver Therapien weisen.

Originalpublikation: Lizhou Yue, Huawei Huang, Weiying Lin: Development of a Fluorescent Probe with High Selectivity based on Thiol-ene Click Nucleophilic Cascade Reactions for Delving into the Action Mechanism of Serotonin in Depression, Angewandte Chemie 12. Juli 2024

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