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Aufgabenteilung im Biorektor

Synthetische Mischkulturen für effiziente biotechnische Produktionsprozesse

| Redakteur: Dr. Ilka Ottleben

Das Hauptforschungsinteresse von Prof. Dr. Ing. Ralf Takors gilt dem tiefen Verständnis des Stoffwechsels und der Regulation von Mikroorganismen und Säugetierzellen, um so modellbasierte Bioprozesse aus dem Labor- in den industriellen Maßstab zu übertragen.
Das Hauptforschungsinteresse von Prof. Dr. Ing. Ralf Takors gilt dem tiefen Verständnis des Stoffwechsels und der Regulation von Mikroorganismen und Säugetierzellen, um so modellbasierte Bioprozesse aus dem Labor- in den industriellen Maßstab zu übertragen. (Bild: Universität Stuttgart)

Forscher wollen die natürlich vorkommende Symbiose verschiedener Mikroorganismen für die biotechnische Herstellung von Biopharmaka, Aromastoffen, Feinchemikalien oder auch chemischen Konsumgütern nutzen. Dazu entwickeln sie spezielle synthetische Mischkulturen. Im LP-Exklusivinterview erläutert Prof. Dr. Ralf Takors die Vorteile solcher Mischkulturen und was es bei der Übertragung der Prozesse aus dem Labor- in den Prozessmaßstab zu beachten gilt.

LP: Während die mikrobielle Flora auf und in unserem Körper essenzielle Funktionen übernimmt, ist eine mikrobiologische Besiedlung an anderen – hygienisch relevanten – Stellen unerwünscht. Herr Prof. Takors, Sie wiederum wollen das Zusammenspiel unterschiedlicher Mikroorganismen ganz konkret nutzbar machen. Können Sie uns das erläutern?

Prof. Dr. Ing. Ralf Takors: Das von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) geförderte Schwerpunktprogramm „Interzell“ stellt die Zell-Zell- und die Zell-Bioreaktor-Interaktion in biotechnischen Produktionsprozessen in den Mittelpunkt der Forschungsaktivitäten. Unter dem Oberbegriff Zell-Zell-Interaktion sollen in der Tat Möglichkeiten erforscht werden, neue biotechnische Produktionsprozesse mithilfe synthetischer Mischkulturen zu etablieren. Es geht darum, das Prinzip der natürlich vorkommenden Symbiose verschiedener Mikroben durch die gezielte Zusammensetzung von neuen Populationen oder auch durch die gezielte Veränderung einzelner Stämme für die Herstellung von Biopharmaka, Aromastoffen, Feinchemikalien oder auch chemischen Konsumgütern zu untersuchen.

LP: Bislang erfolgte die Herstellung solcher Produkte hauptsächlich in Reinkultur. Was zeichnet Ihr Verfahren, das mikrobielle Flora in Mischkultur erzeugt und verwendet, im Detail aus?

Prof. Dr. Takors: In der Tat dominiert in der biotechnischen Produktion heutzutage die Reinkultur. Nur sehr wenige Beispiele wie die Herstellung von Vitamin C oder die Herstellung von Betacarotin berücksichtigen schon heute Mischkulturen, da die erforderlichen Umsetzungen in Reinkultur so nicht möglich sind. In dem geförderten Schwerpunktprogramm „Interzell“ sollen ganz gezielt neuartige, synthetische Mischkulturen für die Produktionszwecke eingesetzt werden. D.h. es geht weniger um die Verwendung von bereits bekannten Mischpopulationen zur Herstellung von Zielprodukten, sondern um die Etablierung neuer Mischkulturen für Produktionszwecke.

Der Begriff „synthetisch“ umfasst somit entweder die neuartige Zusammensetzung von Mikroorganismen, die gentechnisch unverändert sind, oder die Ko-Kultivierung von speziell konstruierten Stämmen, die verteilte Aufgaben in der Produktion übernehmen. Dies kann z.B. bedeuten, dass ein Stamm A aus dem Substrat ein Zwischenprodukt herstellt, und dieses Zwischenprodukt anschließend mit einem Stamm B zum Endprodukt umgesetzt wird. Um die Aktivitäten von Stamm A und Stamm B aufeinander abzustimmen, kann zusätzlich eine Abhängigkeit von A zu B eingeführt werden, etwa durch die Ko-Verstoffwechselung eines anderen notwendigen Substrates, was nur durch B hergestellt wird. Durch derartige Konstruktionen erzeugt man wechselseitige Notwendigkeiten, die schlussendlich zur gewünschten Produktion des Zielproduktes mit dem Konsortium führen.

Ergänzendes zum Thema
 
Zur Person: Prof. Dr. Ing. Ralf Takors

LP: Welche Vorteile ergeben sich daraus für biotechnische Produktionsprozesse?

Prof. Dr. Takors: Wir erwarten, dass so z.B. Produkte hergestellt werden, die ausschließlich in der Mischkultur möglich sind. Eine Stoffgruppe sind bekanntermaßen Antibiotika, die nur in bestimmter Wechselwirkung mit Konkurrenten z.B. von Pilzen produziert werden. Darüber hinaus ist zu erwarten, dass die synthetische Mischkultur eine gezielte Aufgabenteilung unter der Population ermöglicht. Ziel ist eine derartige Aufgabenverteilung, dass die einzelnen Partner jeweils optimalen Stoffwechsel betreiben können. In der Summe wird dadurch ein besseres Ergebnis erzielt als in der Reinkultur. Dieser Sachverhalt wurde auch in der Projektbeantragung plakativ mit der Formel 1+1>2 dargestellt. Beispielsweise ist es denkbar, dass die Biosynthese eines Zielproduktes metabolische Vorstufen oder Reduktionsfaktoren verlangt, die vorzugsweise nur mit schnell wachsenden Zellen hergestellt werden sollten. Aus prozesstechnischer Sicht wäre aber die Umsetzung mit ruhenden Zellen zu bevorzugen. Daher ist es denkbar, die Gesamtsynthese auf zwei Stämme aufzuteilen, die einerseits stark wachsenden Zellen und andererseits ruhenden Zellen umfasst. Die Produktionsaufgabe wird daher im Verbund gelöst.

LP: Wie kann man die Daten aus dem Labor in den großvolumigen Produktionsmaßstab übertragen?

Prof. Dr. Takors: Wie schon eingangs erwähnt, berücksichtigt das Schwerpunktprogramm „Interzell“ neben der Zell-Zell- auch die Zell-Bioreaktor-Interaktion. Gerade letztere beschreibt die Problematik, dass Produktionsprozesse – sei es in Reinkultur oder auch in Mischkultur – im Labormaßstab entwickelt werden. In einem späteren Schritt werden sie in den großvolumigen Produktionsmaßstab im industriellen Umfeld übertragen. Es ist leicht einsehbar, dass Leistungsdaten, die im kleinen Labormaßstab erzielt werden, aus wirtschaftlichem Interesse ebenso im großen industriellen Maßstab erzielt werden sollten. Genau dort beginnen aber oftmals die Probleme, da Bioreaktoren im großen Produktionsmaßstab schlechter durchmischt sind als kleine Laborreaktoren, weshalb Gradienten an Substraten, pH oder aber auch Temperatur auftreten können. Diese können den Zellen zu schaffen machen, weil sie sich andauernd an die sich ändernden Umgebungsbedingungen anpassen müssen.

In dem Schwerpunktprogramm geht es folglich darum, Methoden und Werkzeuge zu entwickeln, die die Prädiktion der Heterogenität im großen Produktionsmaßstab erlauben, deren Auswirkung auf das zelluläre Verhalten beschreiben und schlussendlich Gegenmaßnahmen zur Vermeidung unerwünschter Leistungsverluste aufzeigen. Getrieben durch die ingenieurwissenschaftliche Sichtweise des SPP sollen diese Methoden und Werkzeuge natürlich quantitativ und prädiktiv sein.

Herr Prof. Dr. Takors, vielen Dank für das Gespräch.

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