Thermogenetik Wie sich Proteine durch Wärme steuern lassen

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Forschende der Universität Heidelberg haben molekulare Schalter entwickelt, mit denen sie zelluläre Funktionen durch minimale Temperaturänderungen präzise kontrollieren können. Das modulare Konzept dieser Schalter macht es besonders leicht, neue Sensordomänen unabhängig von Funktion oder räumlicher Struktur in unterschiedliche Proteine zu integrieren.

Proteine sind die molekularen Maschinen der Zelle. Sie steuern nahezu alle lebenswichtigen Abläufe und agieren dabei hochdynamisch. Um diese Prozesse und ihre zeitliche Abfolge besser zu verstehen, benötigt die Wissenschaft Werkzeuge, mit denen sich einzelne Parameter gezielt und kontrolliert verändern lassen. Dafür eignen sich vor allem Proteine, die sich wie technische Geräte ein- und ausschalten lassen. In diesem Kontext besonders attraktiv sind wärmesensitive Proteinschalter, die die Temperatur räumlich und zeitlich präzise regulieren und als Signal auch tief in Gewebe oder komplexe biologische Proben eindringen können.

Temperaturgesteuerte Proteinschalter für präzise Zellkontrolle

Bislang galt die temperaturabhängige Kontrolle von Proteinen jedoch als technisch schwierig und stark limitiert: Die meisten verfügbaren Methoden erlauben lediglich eine indirekte Steuerung über die Genexpression. Wissenschaftler am Institut für Pharmazie und Molekulare Biotechnologie der Universität Heidelberg haben nun einen neuen Ansatz entwickelt, der dieses Problem löst.

Die Forscher haben gezielt optimierte Varianten einer pflanzlichen Sensordomäne in natürliche Proteine eingebaut, um damit so genannte allosterische Thermoschalter zu entwickeln. Diese Schalter reagieren hochpräzise auf minimale Änderungen der Temperatur innerhalb des physiologischen Temperaturfensters menschlicher Zellen, das zwischen 37 und 40 Grad Celsius liegt. Damit lässt sich die Aktivität von Proteinen verändern, um zelluläre Funktionen präzise zu kontrollieren.

Abbau der Aktinfilamente detailliert visualisiert

Tanzende Proteine halten Zellen in Bewegung

Schaltpunkt fein abgestimmt

„Ziel unserer Arbeiten war es, Temperatur als vielseitigen Stimulus zur Proteinkontrolle nutzbar zu machen“, erläutert Ann-Sophie Kröll, die als Doktorandin im Team von Dr. Jan Mathony forscht. Um die Machbarkeit nachzuweisen, erprobten die Wissenschaftler den neuen Ansatz zunächst am Bakterium Escherichia coli und entwickelten ihn weiter. Anschließend übertrugen die sie ihre Strategie auf Säugetierzellen und entwickelten temperaturabhängig steuerbare CRISPR-Cas-Genomeditoren, deren Aktivität sich fein abgestuft regulieren lässt.

„Mit diesen allosterischen Thermoschaltern können wir zelluläre Funktionen direkt und reversibel kontrollieren, ohne dabei aktiv in andere Prozesse der Zelle einzugreifen“, erläutert Prof. Dominik Niopek, der am Institut für Pharmazie und Molekulare Biotechnologie die Abteilung Pharmazeutische Biologie leitet.

Modularer Bauplan für unterschiedliche Proteine

Ein zentrales Merkmal des neuen Ansatzes ist seine hohe Modularität. Neben der ursprünglich eingesetzten Sensordomäne konnten die Wissenschaftler auch ein alternatives, ebenfalls temperaturabhängig reagierendes Rezeptormodul in Proteine integrieren. Damit liefert die modulare Designstrategie der Heidelberger Forschenden einen allgemeinen Bauplan für die Entwicklung temperaturgesteuerter Proteinschalter. Sie lassen sich unabhängig von der Funktion oder räumlichen Struktur der jeweiligen Proteine integrieren und eröffnen neue Möglichkeiten zur präzisen Kontrolle unterschiedlicher zellulärer Prozesse, ohne dass dazu Eingriffe in die Zelle erforderlich sind – die Steuerung ist also nicht-invasiv möglich.

„Wir wollen die Thermogenetik zu einer umfangreichen und breit anwendbaren Technologie weiterentwickeln, mit der sich künftig nahezu jedes Protein allein durch Wärme gezielt kontrollieren lässt. Hier stehen wir erst am Anfang dessen, was auf diesem Gebiet möglich ist“, sagt Nachwuchsgruppenleiter Mathony. Nach den Worten von Abteilungsleiter Niopek bieten die Ergebnisse neue Perspektiven für die Grundlagenforschung. „Darüber hinaus besitzen sie ein großes Potenzial für zukünftige biomedizinische Anwendungen“, sagt der Wissenschaftler.

Originalpublikation: A.S. Kroell, K. H. Hoffmann, N.A. Motzkus, N. Lemmen, N. Happ, B. Wolf, A.L. von Bachmann, N. Southern, F. Vogd, S. Aschenbrenner, D. Niopek, and J. Mathony: Modular engineering of thermoresponsive allosteric proteins, Nature Chemical Biology (published online 12 February 2026); DOI: 10.1038/s41589-026-02151-y

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