Peptid-Nanofibrillen Turbo für „Gen-Taxis“

Mit speziellen Viren schleusen Forscher gezielt Gene in Zellen. So lassen sich beispielsweise Bakterien umprogrammieren, damit sie pharmazeutische Wirkstoffe produzieren. Solche viralen „Gen-Taxis“ funktionieren besonders gut, wenn sie von bestimmten Peptiden unterstützt werden. Nun hat ein Forscherteam mit Beteiligung des Max-Plank-Institutes für Polymerforschung beschrieben, wie ein Peptid ausgebaut sein muss, um den Gen-Taxis den Weg in die Zellen zu erleichtern.

Mainz – Biochemiker brauchen „Taxis“ der besonderen Art: Diese sollen, bepackt mit genetischer Information, in die Zellen eindringen. Mit der Fracht sollen die Gen-Taxis die Zelle dazu anregen, ihre eigentliche Aufgabe ad acta zu legen und stattdessen gewünschte Wirkstoffe zu produzieren, beispielsweise Insulin. Auch für neuartige Therapieansätze sind solche molekularen Lieferdienste interessant. So etwa bei der Car-T-Zelltherapie, für die es bereits erste Ansätze gibt. Dabei entnimmt man Krebspatienten einige Immunzellen (T-Zellen), programmiert sie in der Petrischale um und gibt sie wieder zurück in den Körper, wo sie gezielt die Tumorzellen abtöten. Auch hier ist ein effizienter Gentransporter in die T-Zellen hinein gefragt, um diese möglichst umfassend umprogrammieren zu können.

Viren bieten sich als solche „Taxis“ an – schließlich sind sie Meister darin, die Zellmembran zu überwinden. Faserbildende Peptide, also kurze Sequenzen von Aminosäuren, die über elektrostatische Bindungen an Viren andocken, steigern diese Fähigkeit nochmals. Bei den Fragen, warum dies so ist und welche Peptide die Effizienz des Transports am besten erhöhen, hat die Forschung bisher noch keine zufriedenstellende Antwort gefunden. Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts für Polymerforschung (MPI-P) haben dieses Rätsel nun gemeinsam mit Kollegen der Universitäten Ulm, Cambridge sowie der Wageningen University gelöst. „Wir konnten erstmalig physikalisch-chemische Parameter der Peptide mit der Infektiosität korrelieren, also mit der Fähigkeit der Viren, die Zellwand zu überwinden“, erläutert Christopher Synatschke, Gruppenleiter im Arbeitskreis von Tanja Weil am MPI-P.

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Stück für Stück zur Datenbank

Die Grundlage für die neuen Erkenntnisse schufen die Forscher mit einer Peptiddatenbank. „Gibt man die Peptide in eine wässrige Lösung, so bilden sich aus Millionen oder Milliarden von Einzelmolekülen lange Fasern aus – die so genannten supramolekularen Peptid-Nanofibrillen. Wir haben versucht, diese Strukturbildung zu beeinflussen, indem wir systematisch Aminosäuren ausgetauscht, Peptide gekürzt und physikalisch-chemische Parameter wie die Hydrophilie – also die „Wasserliebe“ – geändert haben“, erläutert Synatschke.

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Unter welchen Bedingungen entstehen Nanofasern, die das Eindringen der Viren in die Zellen besonders effizient unterstützen, wann bilden sich dagegen keine Nanofasern aus? Welche Molekülteile sind essenziell? Lässt sich die Faserbildung über bestimmte physikalisch-chemische Parameter verbessern? All diese Daten trug das Team in der Datenbank zusammen – und erarbeitete sich somit Schritt für Schritt das Wissen darüber, wie sich deutlich effizientere Peptid-Strukturen erzeugen lassen.

Peptide optimieren

Die wichtigen Parameter: Zunächst einmal müssen die Peptide überhaupt Fasern ausbilden. Weiter braucht es eine positive Oberflächenladung der Fasern, damit sie von Viren und Zelloberflächen angezogen werden und das Virus somit effizient an die Zelloberfläche bringen können. Und schließlich ist noch die Sekundärstruktur der Fasern wichtig – damit ist die Form der Molekülkette gemeint, etwa die Doppelhelixstruktur des Erbguts oder die ß-Faltblattstruktur von Proteinen. Die Sekundärstruktur gibt bildlich gesprochen an, wie die Fasern in sich verknäult sind. Eine vereinfachte Faustformel lautet: Je mehr Faserabschnitte sich in einer ß-Faltblattstruktur anordnen, desto effizienter helfen die Fasern den Viren dabei, die Zellmembranen zu überwinden.

Das gewonnene Wissen setzte das Forscherteam direkt um. „Wir konnten ein Peptid herstellen, das ebenso effizient ist wie ein bereits bekanntes, jedoch statt aus zwölf Aminiosäuren nur aus sieben besteht und sich daher deutlich kostengünstiger herstellen lässt“, sagt Synatschke.

Interessant ist die Datenbank auch für zahlreiche weitere Fragen. So könnte man die Erkenntnisse nutzen, um Peptide herzustellen, die zwar an Viren, nicht jedoch an Zellen binden – sie würden die Fähigkeiten der Viren, in die Zellen einzudringen, also reduzieren, statt sie zu vergrößern. Auf diese Weise könnten die Peptide die Infektiosität senken, was neue Ansätze bei virusbedingten Krankheiten wie HIV ermöglicht. Bis dahin haben die Forscher jedoch noch einen langen Weg vor sich.

Originalpublikation: Sieste, S.; Mack, T.; Lump, E.; Hayn, M.; Schütz, D.; Röcker, A.; Meier, C.; Kirchhoff, F.; Knowles, T. P.J.; Ruggeri, F. S. et al.: Supramolecular Peptide Nanofibrils with Optimized Sequences and Molecular Structures for Efficient Retroviral Transduction. Advanced Functional Materials 31 (17), (2021); DOI: 10.1002/adfm.202009382

* Dr. C. Schneider, Max-Planck-Institut für Polymerforschung, 55128 Mainz

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