Strukturaufklärung von Hormonrezeptor Was den Anstieg des Blutzuckerspiegels verzögert

Der Zuckerspiegel im Blut geht rauf und runter. Ihn zu regeln, ist eine komplexe Stoffwechsel-Aufgabe, die noch dazu mit Verzögerung geschieht. Denn wie ein internationales Forscherteam nun herausfand, sorgt eine Art Bruchstelle in einem beteiligten Hormonrezeptor dafür, dass der Blutzuckerspiegel nur zeitversetzt ansteigt. Die Erkenntnisse könnten der Entwicklung neuer Diabetes-Therapien helfen.

Marburg – Krankhaftes Übergewicht und Diabetes sind zwei der verbreitetsten Krankheiten in Deutschland und weiten Teilen der Welt. Sie hängen u.a. mit dem Blutzuckerspiegel zusammen, der wiederum durch das Hormon Glucagon gesteuert wird: Schüttet die Bauchspeicheldrüse das Hormon aus, so führt dies über eine komplexe Abfolge molekularer Wechselwirkungen dazu, dass Zucker freigesetzt wird. Zu Beginn steht dabei die Kopplung von Glucagon an seinen Rezeptor, der in der Zellmembran verankert ist. „Wegen seiner grundlegenden Rolle beim Glukose-Stoffwechsel bietet sich der Rezeptor als Ziel für die Behandlung von Patienten an, die an Diabetes oder krankhaftem Übergewicht leiden“, sagt Dr. Daniel Hilger von der Universität Marburg. Mit einem internationalen Forscherteam hat er den Rezeptor genau unter die Lupe genommen.

Sobald Glucagon auf der Zelloberfläche an den Rezeptor koppelt, stößt dieser im Zellinneren eine Kaskade von Reaktionen an, die schließlich eine erhöhte Zuckerabgabe ins Blut zur Folge hat. Das kettenförmige Rezeptormolekül ist in eine Vielzahl von Schlaufen gelegt, die den Rezeptor in der Zellmembran verankern. Das Team um Hilger klärte nun die Struktur des Rezeptors mittels Kryo-Elektronenmikroskopie auf, bei der die Moleküle stark gekühlt werden. „Wir haben ein künstliches Glucagonmolekül mit verbesserter Löslichkeit hergestellt, das wir in Komplex mit dem Rezeptor untersuchten“, erklärt Hilger.

Bruchstelle verlangsamt Blutzucker-Anstieg

In den Kryo-EM-Aufnahmen des Rezeptormoleküls machten die Forscher eine wichtige Entdeckung: Eine der Molekülschlaufen, die den Rezeptor in der Membran verankern, enthält eine ausgeprägte Bruchstelle. Sie kommt bei verwandten Rezeptoren für andere Botenstoffe nicht vor – ein Unterschied, der nicht ohne Folgen bleibt: Dadurch verlangsamt sich offenbar die Aktivierung der Proteine, die im Zellinneren nachgeschaltet sind.

„Das Glucagon-Hormon hat eine starke Tendenz, an den Rezeptor zu koppeln und dort zu verbleiben“, erläutert der Biologe Hilger. Das könnte dazu führen, dass der Blutzuckerspiegel immer weiter steigt. „Wir vermuten, dass durch die erschwerte Aktivierung der nachgeschalteten Signalproteine eine bessere Kontrolle des Blutzuckerspiegel-Anstiegs ermöglicht wird.“

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Hilfreich für neue Therapieformen

Die Gruppe analysierte auch noch weitere Proteine derselben Rezeptorfamilie. „Die Ergebnisse legen nahe, dass die beobachteten Unterschiede sich für die gesamte Klasse verwandter Rezeptoren verallgemeinern lassen“, berichtet Hilger. Wenn man Wirkstoffe finde, die die Bruchstelle stabilisieren, so könne dies ganz neue Möglichkeiten für Therapien eröffnen, vermutet der Gruppenleiter – zum Beispiel bei Diabetes und krankhaftem Übergewicht.

Originalpublikation: Daniel Hilger, Kaavya Krishna Kumar, Hongli Hu & al.: Structural insights into differences in G protein activation by family A and family B GPCRs, Science Vol 369, Issue 6503, 31 July 2020, DOI: 10.1126/science.aba3373

* C. Mühlenkamp, Philipps-Universität Marburg,35032 Marburg

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