Menschliche Hirn-Organoide offenbaren seltene Entwicklungsstörung Wie ein defektes Zellskelett das Gehirn klein hält

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Warum entwickeln einige Kinder ein zu kleines Gehirn, eine so genannte Mikrozephalie? Dies haben Forscher mithilfe von Hirn-Organoiden im Modellversuch analysiert. Sie zeigen, welche genetischen Faktoren relevant sind und wie Veränderungen in Strukturproteinen der Zelle die Entwicklung des Gehirns stören.

Ob jemand ein Dickkopf wird, ist eine Frage des Charakters. Doch wenn es um die tatsächliche Größe von Schädel und Gehirn geht, spielen die Gene eine Rolle. So entwickeln einige Kinder ein deutlich kleineres Gehirn als der Durchschnitt. Wenn der Schädelumfang unterhalb des dritten Perzentiles liegt– wenn also 97 Prozent aller gleichaltrigen Kinder einen größeren Kopfumfang haben – wird die so genannte Mikrozephalie diagnostiziert. Das ist nicht gleichzusetzen mit einer Krankheit und kann harmlos sein, es kann aber auch auf neurologische, und oft seltene, Erkrankungen hindeuten.

Forschung an Hirn-Organoiden

Ein internationales Forschungsteam unter Beteiligung des Deutschen Primatenzentrums – Leibniz-Institut für Primatenforschung (DPZ), der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) und des Max-Planck-Instituts für molekulare Zellbiologie und Genetik hat die genetischen Ursachen für Mikrozephalie näher untersucht. In ihrer Studie testeten die Wissenschaftler mithilfe menschlicher Hirn-Organoide, wie Veränderungen in wichtigen Strukturproteinen der Zelle zu dieser schweren Entwicklungsstörung führen.

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Eine entscheidende Rolle spielen Mutationen in Aktin-Genen. Diese Mutationen verändern die Art und Weise, wie sich frühe Vorläuferzellen im Gehirn teilen. Dadurch sinkt die Zahl dieser Zellen und das Gehirn wächst weniger und bleibt kleiner. „Unsere Erkenntnisse liefern erstmals eine zelluläre Erklärung für die Mikrozephalie bei Menschen mit dem seltenen Baraitser-Winter-Syndrom“, sagt Dr. Indra Niehaus, Erstautorin der Studie und wissenschaftliche Mitarbeiterin an der Medizinischen Hochschule Hannover.

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Wenn das innere Zellgerüst gestört ist…

Aktin ist ein Grundbaustein des Zellskeletts, also der inneren Stütz- und Transportstruktur jeder Zelle. Menschen mit Baraitser-Winter-Syndrom tragen eine einzelne Genveränderung in einem von zwei zentralen Aktin-Genen. Um die Wirkung dieser Mutationen zu untersuchen, erzeugten die Forschenden aus Hautzellen von Baraitser-Winter-Syndrom-Patienten induzierte pluripotente Stammzellen. Daraus bildeten sie dreidimensionale Hirn-Organoide, die wichtige Schritte der frühen menschlichen Gehirnentwicklung nachstellen.

Die Ergebnisse waren deutlich: Nach dreißig Tagen Wachstumszeit waren die Patienten-Organoide rund ein Viertel kleiner als die Kontroll-Organoide von gesunden Spendern. Auch die inneren Ventrikel-ähnlichen Strukturen, in denen sich die Vorläuferzellen befinden und frühe Nervenzellen bilden – waren deutlich kleiner.

Ein genauer Blick auf die Zelltypen in den Organoiden zeigte eine Verschiebung: Der Anteil der apikalen Vorläuferzellen, also der zentralen Vorläuferzellpopulation der Großhirnrinde, war deutlich verringert. Gleichzeitig bildeten sich vermehrt basale Vorläuferzellen, eine Tochterzellart, die normalerweise erst später in der Entwicklung vermehrt auftritt.

Zellteilungen schlagen die falsche Richtung ein

Mit hochauflösender Mikroskopie analysierte das Team die Teilung der apikalen Vorläuferzellen. Normalerweise teilen sich diese Zellen überwiegend senkrecht zur Oberfläche der Ventrikelzone. Nur so werden die Zellbestandteile gleichmäßig verteilt, und zwei neue apikale Vorläuferzellen entstehen. In den Patienten-Organoiden war genau dieser Prozess gestört: Der Anteil der senkrechten Teilungen war massiv verringert. Stattdessen teilten sich die Mehrheit der Zellen waagerecht oder in schrägen Winkeln. Diese veränderte Orientierung führte dazu, dass sich die apikalen Vorläuferzellen seltener selbst erneuerten, häufiger aus der Ventrikelzone herauslösten und sich in basale Vorläuferzellen umwandelten.

„Unsere Analysen zeigen sehr klar, dass eine veränderte Teilungsausrichtung der Vorläuferzellen der entscheidende Auslöser für die verringerte Gehirngröße ist“, kommentiert Dr. Michael Heide, Gruppenleiter am Deutschen Primatenzentrum und Letztautor der Studie. „Eine einzelne Veränderung im Zellskelett reicht aus, um den Ablauf der frühen Gehirnentwicklung entscheidend zu verändern.“

Elektronenmikroskopische Aufnahmen zeigten weitere Auffälligkeiten: Die Zellformen im Bereich der Ventrikelzone waren unregelmäßig. Es fanden sich mehr Ausstülpungen zwischen benachbarten Zellen. Zudem lag an den Zellverbindungen ungewöhnlich viel Tubulin vor, ein anderer Baustein des Zellskeletts, der eine wichtige Rolle bei der Zellteilung spielt. Obwohl die grundlegende Zellarchitektur noch erkennbar war, könnten diese Veränderungen ausreichen, um die Teilungsausrichtung dauerhaft zu stören.

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Genetischer Beweis: Eine einzelne Mutation genügt

Um auszuschließen, dass Unterschiede zwischen Patienten- und Kontroll-Organoiden auf andere genetische Faktoren zurückzuführen sind, führte das Team ein Kontrollexperiment durch: Die gesunde Stammzelllinie wurde mit CRISPR/Cas9 so verändert, dass sie exakt dieselbe Mutation trug wie eine der Baraitser-Winter-Syndrom-Patienten. Das Ergebnis: Die so erzeugten Hirn-Organoide zeigten die gleichen Fehlentwicklungen wie die patientenabgeleiteten Organoide – ein Beleg, dass die Mutation selbst die Ursache ist.

Was bedeutet das für Medizin und Forschung?

„Unsere Ergebnisse helfen zu verstehen, wie seltene genetische Erkrankungen komplexe Hirnfehlbildungen hervorrufen können und sie zeigen, welches Potenzial Hirn-Organoide für die biomedizinische Forschung haben“, sagt DPZ-Gruppenleiter Heide.

„Das therapeutische Potential dieser Studie liegt in der Diagnostik, da unsere Daten helfen, genetische Befunde bei Patient*innen besser einzuordnen“, erklärt Nataliya Di Donato, Direktorin des Instituts für Humangenetik an der Medizinischen Hochschule Hannover. „Da bei der Erkrankung frühe fötale Entwicklungsprozesse betroffen sind, wären Eingriffe beim Menschen komplex. Neue Medikamente, die das Zusammenspiel von Aktin und Mikrotubuli beeinflussen, könnten jedoch langfristig neue Ansätze eröffnen.“

Originalpublikation: Indra Niehaus, Michaela Wilsch-Bräuninger, Felipe Mora-Bermúdez, Mihaela Bobic-Rasonja, Velena Radosevic, Marija Milkovic-Perisa, Pauline Wimberger, Mariasavina Severino, Alexandra Haase, Ulrich Martin, Karolina Kuenzel, Kaomei Guan, Katrin Neumann, Noreen Walker, Evelin Schröck, Natasa Jovanov-Milosevic, Wieland B. Huttner, Nataliya Di Donato, Michael Heide: Cerebral organoids expressing mutant actin genes reveal cellular mechanism underlying microcephaly. EMBO Rep (2025); DOI: 10.1038/s44319-025-00647-7

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