Mikroskopie von gedrückten Zellen Zellen unter Druck – wann sie die Flucht ergreifen

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ETH Zürich

Zellen sind flexibel und passen ihre Form der Umgebung an. Immunzellen etwa können durch Engstellen im Gewebe schlüpfen, um sich im gesamten Körper zu bewegen. Doch irgendwann ist Schluss: Wann es selbst den Zellen zu eng wird und wie sie auf solche Engstellen reagieren, haben nun Forscher der ETH Zürich anhand von Rasterkraftmikroskopie untersucht.

Zürich/Schweiz – In unserem Körper liegen die Zellen in Haut, Knochen, Muskeln, Blutgefäßen und Organen dicht nebeneinander – ganze 100 Billionen davon in einem menschlichen Körper. Durch diese eng gepackte Umgebung müssen sich manche Zellen hindurchschlängeln können – allen voran die Immunzellen, die durch Gewebe patrouillieren, um Krankheitserreger oder defekte Zellen aufzuspüren.

Dabei helfen ihnen bestimmte Fähigkeiten. So weiß man seit kurzem, dass Immunzellen Engstellen in ihrer Nähe wahrnehmen und diesen ausweichen können. Doch unsere Körperzellen können nicht nur ihre Umgebung, sondern auch sich selbst vermessen: Sie registrieren, sobald sie in einer Engstelle zu stark zusammengedrückt werden und aktivieren einen Fluchtmechanismus.

Diesen Mechanismus hat die Gruppe von Prof. Dr. Daniel Müller am Departement für Biosysteme der ETH Zürich in Basel nun zusammen mit einem internationalen Team von Wissenschaftlern genauer untersucht. Die Ergebnisse könnten in Zukunft bei der Verbesserung der Immuntherapie bei Krebserkrankungen helfen.

Gezielt einzelne Zellen zusammendrücken

Ein spezielles Rasterkraftmikroskop an der ETH ermöglichte die entscheidenden Beobachtungen. In dieses hatte der Biophysiker Cédric Cattin eine selbst entwickelte Mikrofeder aus Glas eingebaut. Mit dieser feinen Messapparatur konnten die Forscher einzelne Zellen sehr präzise und schrittweise zusammendrücken und im Mikroskop beobachten, wann und wie die Zellen auf die Deformierung reagierten. Das Gerät registrierte dabei nicht nur die Kraft, mit der die Mikrofeder auf eine Zelle drückte, sondern auch, ob die Zelle selbst einen Gegendruck erzeugte.

So stellte sich heraus, dass die Zellen zwar einigen Druck ohne Gegenwehr tolerieren. „Alle untersuchten Zellen ließen sich von ihrer normalen Kugelform mit einem Durchmesser von etwa 25 Mikrometer auf eine flachere Form mit einer Höhe von 10 Mikrometer zusammendrücken“, sagt ETH-Professor Müller. Wurden die Zellen aber weiter eingeschränkt, reagierten sie: Spätestens, wenn sie bis auf fünf Mikrometer flachgedrückt waren, erzeugten sie einen Gegendruck und setzten sich gleichzeitig in Bewegung, um der Engstelle zu entschlüpfen.

Simulationen zu Zellformen

Wie Zellen ihre Form finden

Der Zellkern als Maßstab

In weiteren Untersuchungen stellte das Team fest, dass der Zellkern für diese Fluchtreaktion verantwortlich ist – genauer, dessen Hülle. Diese enthält im Normalfall Falten, ähnlich wie die Haut über unseren Fingergelenken. Sobald aber eine Zelle so weit zusammengedrückt wird, dass sich auch der Zellkern deformiert, entfaltet und dehnt sich die Kernhülle. „Diese Dehnung der Hülle gibt das Startzeichen für die Fluchtreaktion“, erklärt Müller. Aus der gestreckten Hülle entweichen Calcium-Ionen, die ein spezielles Enzym aktivieren. Dieses Enzym wiederum setzt eine Reaktion in Gang, die das Actomyosin-System der Zelle einschaltet. Dabei handelt es sich um einen Mechanismus, der ist für die Bewegungen der Zelle zuständig ist und im Gerüst der Zellen Kontraktionen auslöst. So bauen die Zellen einen Gegendruck auf und entweichen.

„Der Zellkern wirkt also wie ein Maßstab, der bestimmt, ab wann es für die Zelle zu eng wird“, veranschaulicht Müller. Besonders gut sichtbar wird dieser Mechanismus unter dem Rasterkraftmikroskop, wenn die beiden Proteine Actin und Myosin mit Fluoreszenzfarbstoffen versehen sind. Sobald die Hülle des Zellkerns gedehnt wird, bilden sich explosionsartig ganze Blasen dieser beiden Proteine in der Zelle.

Anwendungspotenzial für die Immuntherapie

Ihre Ergebnisse aus den Experimenten mit der Mikrofeder haben die Forscher bereits in weiteren Versuchen bestätigt. Unter anderem schickten sie Zellen in mikrofeinen Glaskapillaren durch Engstellen oder beobachteten deren Bewegungen in unterschiedlich dichten Zellkulturen. Auch hier entwichen die Zellen aus Engpässen zwischen fünf und zehn Mikrometern durch eine unvermittelte Aktivierung des Actomyosin-Systems. Dieses Verhalten beobachteten die Wissenschaftler zudem bei allen der getesteten Zelltypen, darunter etwa Tumorzellen oder Immunzellen aus Mäusen. „Wir folgern daraus, dass wohl die meisten Zelltypen diese Fähigkeit besitzen“, sagt Müller.

Die neuen Erkenntnisse liefern Hinweise für verschiedene Anwendungen, etwa für die Forschung an künstlichen Geweben. Um solche Gewebe – künstliche Haut oder Organe – in die gewünschte Form zu bringen, werden Körperzellen auf einem synthetischen Gerüst gezüchtet, einer so genannten Matrix. Die neuen Beobachtungen zur Bewegung von Zellen dürften beim Design solcher Matrices helfen. Auch für die Immuntherapie, die seit einigen Jahren als große Hoffnung in der Krebsmedizin gilt, könnten die Ergebnisse nützlich sein. Dabei werden körpereigene Immunzellen dazu angeregt, Tumorzellen zielgerichteter anzugreifen. Allerdings ist es für die Immunzellen manchmal schwierig, überhaupt zu den Krebszellen durchzudringen, da ein Tumor dichter wuchert als gesundes Gewebe. Um dies zu verbessern, sagt Müller, könnten Forscher künftig beim aufgedeckten Fluchtmechanismus ansetzen.

Originalpublikation: Lomakin AJ, Cattin CJ, Cuvelier D, Alraies Z, Molina M, Nader GPF, Srivastava N, Saez PJ, Garcia-Arcos JM, Zhitnyak IY, Bhargava A, Driscoll MK, Welf ES, Fiolka R, Petrie RJ, De Silva NS, González-Granado JM, Manel N, Lennon-Duménil AM, Müller DJ, Piel M: The nucleus acts as a ruler tailoring cell responses to spatial constraints. , Science 16 Oct 2020: Vol. 370, Issue 6514, DOI: 10.1126/science.aba2894

* S. Russo, ETH Zürich, 8092 Zürich/Schweiz

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