Moleküle editieren statt neu bauen Mit „Badewannenchemie“ zu neuen Wirkstoffmolekülen

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Moleküle lassen sich heute nahezu nach Wunsch herstellen. Am besten ist es, dabei nicht von Null zu beginnen, sondern Vorstufen so anzupassen, dass sie dem Zielmolekül entsprechen. Diesen Weg haben nun Forscher der Uni Wien für die Molekülklasse der N-Methylamine erschlossen. Sie ersetzen unter einfachen Bedingungen die Methylgruppe mit komplexeren Resten und präsentieren damit eine neue Syntheseroute für die Wirkstoffforschung.

Seit mehr als hundert Jahren bauen Chemiker komplexe Moleküle Schritt für Schritt auf – Bindung für Bindung, Atom für Atom. Doch was wäre, wenn man Moleküle nicht mehr mühsam neu zusammensetzen müsste, sondern sie direkt „umschreiben“ könnte? Genau das ist nun einem Forschungsteam um Univ.-Prof. Dr. Nuno Maulide von der Universität Wien gelungen. Der organische Chemiker hat mit seiner Arbeitsgruppe eine Methode entwickelt, mit der sich eine der wichtigsten Molekülklassen der Chemie – so genannte N-Methylamine – direkt und gezielt in deutlich komplexere Strukturen umwandeln lässt. Damit schaffen die Forscher die Grundlage für die moderne Wirkstoffforschung: Mit der neuen Methode können hunderte Varianten eines Moleküls einfach getestet werden.

Dass sich die Forschergruppe bei ihrer Arbeit ausgerechnet auf die Molekülgruppe der Amine konzentriert hat, hat einen einfachen Grund. „Amine sind überall. Proteine, Medikamente, Neurotransmitter – praktisch alle biologischen Prozesse hängen von Aminen ab“, sagt Uroš Vezonik, Doktorand in der Maulide-Gruppe an der Universität Wien und Co-Erstautor der Studie. „Umso wichtiger ist die Möglichkeit, solche Strukturen direkt und selektiv verändern zu können.“

Der Weg zu nachhaltiger Arzneimittelproduktion

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Molekulare Korrektur mit einfachen Mitteln

Im Zentrum der Arbeit steht ein Problem, das die Synthesechemie seit Jahrzehnten beschäftigt: die selektive Modifikation sogenannter sekundärer N-Methylamine, also Verbindungen deren Stickstoffatom (Amin) eine Methylgruppe (CH₃) trägt. Diese Strukturen finden sich in zahllosen pharmazeutischen Wirkstoffen und biologisch aktiven Molekülen.

Bislang erforderte ihre gezielte Veränderung meist komplizierte Mehrstufensynthesen oder die Verwendung empfindlicher Metallkatalysatoren. Die nun vorgestellte Methode verfolgt einen grundlegend anderen Ansatz: Statt komplexe Moleküle komplett neu aufzubauen, wird lediglich ein kleiner Teil des Moleküls ausgetauscht – gewissermaßen eine molekulare Textkorrektur. Dafür verwenden die Forschenden einfache Alkene, also leicht verfügbare Kohlenwasserstoffverbindungen, um die Methylgruppe eines Amins direkt durch deutlich komplexere Fragmente zu ersetzen. Das Team bezeichnet dieses Prinzip als Alkyl Swap. „Das Faszinierende daran ist die Einfachheit“, sagt Daniel Kaiser von der Universität Wien, Mitautor der Studie. „Man kann hochkomplexe Moleküle an einer ganz bestimmten Stelle verändern, ohne das restliche Molekül anzutasten.“

„Badewannenchemie“ – neue Reaktion ohne großen Aufwand

Besonders bemerkenswert ist die Robustheit der Alkyl-Swap-Reaktion. Viele moderne Methoden zur Funktionalisierung von Aminen benötigen wasser- und sauerstofffreie Bedingungen, spezielle Photokatalysatoren oder empfindliche Reagenzien. Die neue Reaktion hingegen funktioniert unter erstaunlich einfachen Bedingungen – und wird von Maulide deshalb als „Badewannenchemie“ bezeichnet. „Die Reaktion ist so einfach, dass man sie theoretisch auch in einer (beheizbaren) Badewanne durchführen könnte“, erläutert der Forschungsgruppenleiter. „Natürlich empfehlen wir trotzdem ein Labor“, scherzt er.

Giulia Iannelli, Co-Erstautorin und ehemalige Postdoktorandin in der Maulide-Gruppe bekräftigt: „Wir sind somit in der Lage, komplexe Amine zu funktionalisieren die in dieser Form mit keiner anderen bisher bekannten Methode umgewandelt werden könnten. Das macht diesen Prozess so wertvoll.“

Durchbruch für moderne Wirkstoffforschung

Um die Leistungsfähigkeit der Methode zu demonstrieren, testete das Team die Reaktion an einer Vielzahl pharmazeutisch relevanter Moleküle, darunter Derivate bekannter Wirkstoffe wie Fluoxetin, Duloxetin, Sertralin, Atomoxetin oder Citalopram. Zudem gelang die direkte Synthese mehrerer kommerziell wichtiger Arzneistoffe in nur einem einzigen Reaktionsschritt.

Die Methode erwies sich auch als geeignet für die späte Modifikation komplexer Wirkstoffmoleküle, Peptidfunktionalisierungen, die Synthese von Peptid-Wirkstoff-Konjugaten sowie die schnelle Herstellung medizinisch relevanter Molekülbibliotheken. Gerade in der modernen Wirkstoffforschung, wo oft hunderte Varianten eines Moleküls getestet werden müssen, könnte diese Strategie erhebliche Vorteile bringen.

Neue Denkweise in der Synthesechemie

Die Bedeutung der Arbeit liegt nicht nur in der konkreten Reaktion, sondern auch in der dahinterstehenden Logik. Während klassische Aminsynthesen meist auf Aldehyden und Reduktionsmitteln beruhen, nutzt die neue Methode einfache Alkene als stabile und leicht verfügbare Ausgangsstoffe.

„Uns begeistert vor allem die neue Art zu denken, die diese Methode ermöglicht“, sagt Maulide. „Plötzlich werden Moleküle schnell und einfach zugänglich, die bislang synthetisch extrem aufwendig waren.“ Was auf dem Papier simpel aussieht – ein Amin, ein Alken und Formaldehyd in einem Reaktionsgefäß – könnte sich damit als neuer Baustein moderner Moleküleditierung etablieren.

Originalpublikation: Uroš Vezonik, Giulia Iannelli, Daniel Kaiser und Nuno Maulide: Alkyl swap platform for late-stage modification of secondary N-methyl amines, Nature Chemistry, 2026; DOI: 10.1038/s41557-026-02178-7

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