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Extractables und Leachables Datenmanagement von Extractables und Leachables

Autor / Redakteur: Michael Fünfrocken*, Behnusch Athenstädt* und Richard Staab** / Dipl.-Chem. Marc Platthaus

Positive Extractable-&-Leachable-Studien (E&L) sind Voraussetzungen für die Zulassung neuer Medikamente. Lesen Sie, wie eine neue Software die oftmals großen und heterogenen Datenmengen strukturiert und erfassbar macht.

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1 Die Wechselwirkung zwischen Verpackung und Medikament soll in Extractables und Leachables-Studien untersucht werden: Ausschnitt aus Abbildung 2 Produktmatrix. (Bilder: Staab Informatik)
1 Die Wechselwirkung zwischen Verpackung und Medikament soll in Extractables und Leachables-Studien untersucht werden: Ausschnitt aus Abbildung 2 Produktmatrix. (Bilder: Staab Informatik)
( Archiv: Vogel Business Media )

Bei der Entwicklung von Arzneimitteln liegt der Fokus zunächst auf Wirksamkeit, Verträglichkeit und Nebenwirkungsfreiheit. Aber auch die Interaktion mit der Verpackung muss beo-bachtet werden, dürfen hieraus doch keine schädlichen Nebenwirkungen resultieren. Das Risiko ist dabei umso größer, je intensiver der Kontakt zwischen Produkt und Verpackung ist. Diese Wechselwirkung ist naturgemäß am höchsten bei flüssigen Arzneimitteln in flexiblen Kunststoffbehältnissen (Beuteln).

Für Materialien zur Herstellung von Verpackungen gibt es schon seit langem Monographien in verschiedenen Arzneibüchern (z.B. im Europäischen Arzneibuch Kap. 3), in denen grundlegende Anforderungen an diese Packmittel definiert sind. Für einzelne Substanzklassen wurden im Laufe der Zeit von den Behörden die Vorgaben konkretisiert, sodass den Herstellern in Einzelfällen recht klare und eindeutige Vorschriften vorliegen, z.B. für Lösemittel [1] oder Metalle [2].

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Im Normalfall obliegt es jedoch dem Hersteller, mögliche Risiken aufgrund von Interaktionen und Migrationen zu ermitteln, zu testen und zu bewerten. Dies wurde den Herstellern ebenfalls in einer Richtlinie klar zur Aufgabe gemacht [3]. Sie verlangt detaillierte Informationen über das Behältnis und die verwendeten Materialien sowie eine Identifizierung der möglichen Substanzen, die aus dem Packmittel in ein Produkt migrieren können.

Hohes und heterogenes Datenaufkommen

Darüber hinaus sind die Hersteller aufgefordert, generell sicherzustellen, dass keine schädlichen Substanzen vom Packmittel an das Produkt abgegeben werden können. Zu diesem Zweck werden Extraktionsstudien durchgeführt. Es handelt sich dabei um Worst-Case-Untersuchungen, welche eine Liste von Substanzen identifizieren, die von dem Behältnis unter extremen Bedingungen (Temperatur, Zeit, Lösungsmittel, etc.) an das Produkt abgegeben werden können. Werden dabei migrierende Substanzen gefunden, so sind im nächsten Schritt Leachable-Studien am Endprodukt durchzuführen, um die Migration unter Realbedingungen zu überprüfen. Mindestens für alle Stoffe, die bei Leachable-Studien gefunden werden, müssen toxikologische Beurteilungen durchgeführt werden, da sie mit dem Produkt direkt den Patienten appliziert werden. Es ist sinnvoll, bereits im Rahmen der Extraktionsstudien solche Beurteilungen zu erstellen, um schon in einer frühen Phase erste Risikobewertungen zu erhalten.

Extraktionsstudien werden vielfach an Rohstoffen und Kunststoffkomponenten durchgeführt, denn dies kann bereits entwicklungsbegleitend oder sogar entwicklungsvorbereitend geschehen. Damit lässt sich die Herkunft von möglicherweise unerwartet gefundenen Substanzen in späteren Entwicklungsphasen schneller aufklären. Eine weitere wichtige Anforderung besteht schließlich in der fortwährenden Validierung der angewandten Prüfmethoden.

Die im Rahmen dieser Prozesse entstehende Datenvielfalt ist ohne Unterstützung eines darauf spezialisierten Systems nur schwer zu beherrschen. Anders als im benachbarten Anwendungsbereich LIMS (Laborinformationssysteme) gab es bislang zum Thema Extractables & Leachables keine dedizierte Standardlösung. Die Staab Informatik hat in enger Zusammenarbeit mit dem Pilotkunden Fresenius Medical Care das System X&L als Standardlösung für diesen Anwendungsbereich entwickelt.

Die zentralen Strukturen der Software-Umgebung

Ähnlich wie das Thema LIMS durch zentrale Begriffe wie u.a. die Probe oder die Prüfmethode geprägt ist, so wird auch der Anwendungsbereich Extractables & Leach-ables durch eine Reihe von Kernbegriffen charakterisiert (siehe Kasten). Die vermarkteten Endprodukte stellen die Kombination von Inhalt (Medium) und Verpackung (Container-Closure-System = CCS) dar. Da in der Regel nicht jedes Medium mit jedem CCS kombiniert wird, ergibt sich eine Anwendungsmatrix für die Endprodukte (s. Abb. 2). Die Abbildung illustriert auch die Stückliste als ein weiteres wichtiges Element der Systematik. Die CCS setzen sich aus einer Reihe von Komponenten zusammen, die wiederum aus anderen Bestandteilen bestehen und so weiter. Die daraus resultierende Hierarchie reicht über Komponenten (z.B. Schläuche, Folien), Compounds und Rohstoffe herunter bis zu elementaren chemischen Substanzen.

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