Mikrowellendruckaufschluss Effiziente Aufschlüsse verbessern Elemental-Impurities-Kontrolle

Auf Basis tiefgreifender Änderungen in allen relevanten pharmazeutischen Regelwerken wird die Kontrolle von metallischen Verunreinigungen (Elemental Impurities) spätestens mit 1. Januar 2018 für alle Arzneimittel verbindlich sein. Dabei kommt dem Mikrowellendruckaufschluss eine bedeutende Rolle zu.

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Elemental Impurities stellen nicht nur ein toxikologisches Risiko für den Patienten dar sondern können darüber hinaus auch die Wirksamkeit von Arzneimitteln negativ beeinflussen. Bisher wurden Schwermetallverunreinigungen durch sulfidische Fällung bestimmt, die als Limit-Test in USP <231> und Ph. Eur. 2.4.8. definiert ist. Dieses mehr als 100 Jahre alte Verfahren ist unspezifisch und hat teilweise sehr schlechte Wiederfindungsraten. Nach Jahren der Diskussion ist es jetzt endlich so weit: Die veraltete nass­chemische Methode wird sukzessive in allen relevanten Regelwerken durch moderne instrumentelle Analytik ersetzt. Dabei hat der Mikrowellendruckaufschluss einen maßgebenden Einfluss auf die Qualität der Analysenergebnisse.

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Elemental Impurities – Regulatorischer Hintergrund

• ICH – International Conference on Harmonisation: Die ICH-Richtlinie Q3D Step 4 muss bei der Einreichung von neuen Arzneimitteln bereits ab Juni 2016 sowie für zugelassene Produkte ab Dezember 2017 berücksichtigt werden. Alle relevanten Elemente werden aufgrund ihrer Toxizität und der Wahrscheinlichkeit ihres Auftretens in Arzneimitteln in vier Gruppen eingeteilt. Die ubiquitär auftretenden Verunreinigungen der Klasse 1, die so genannten „big four“ – Cadmium, Blei, Arsen und Quecksilber – sind dabei am kritischsten zu beurteilen. Entsprechend der jeweiligen Darreichungsform werden für jedes Element PDE (Permitted Daily Exposure) Limits definiert. Der Hersteller muss in einer Risikobetrachtung für jedes Produkt beurteilen, ob die jeweiligen PDEs überschritten werden könnten. Je nach Ausgang dieser Bewertung muss eine Kontrollstrategie definiert werden, die von einem argumentierten Verzicht praktischer Analytik über periodische Tests bis zur routinemäßigen Prüfung jeder Charge reichen kann.

• USP – United States Pharmacopoeia: Ab Januar 2018 wird das alte Chapter <231> durch <232> Elemental Impurities – Limits und <233> Elemental Impurities – Procedures im Arzneibuch ersetzt werden. Die Limits der in der USP angeführten Elemente entsprechen exakt den ICH-Richtlinien. Für Nahrungsergänzungsmittel ist das Kapitel USP <2232> ebenfalls mit Januar 2018 verbindlich.

• Ph. Eur. – European Pharmacopoeia: Die europäische Arzneibuch-Kommission hat entschieden, den Text aus der ICH-Q3D-Richtlinie wortgetreu in das Kapitel Ph. Eur. 5.20 zu übernehmen. Ab Dezember 2017 muss es für alle Produkte am EU-Markt angewandt werden.

Neue gerätetechnische Herausforderungen

Die neuen regulatorischen Vorgaben stellen hohe Anforderung an die Spezifikationen von Probenvorbereitungssystemen und analytischen Messgeräten. Ein besonderes Augenmerk liegt hier auf den Verfahrenskenndaten Spezifität, Bestimmungsgrenze, Präzision und Richtigkeit. Aufgrund unterschiedlichster und zum Teil sehr komplexer Matrices von pharmazeutischen Produkten kommt dem Mikrowellendruckaufschluss als modernem Vertreter der in der USP <233> angeführten closed-vessel digestion die größte Bedeutung für alle Probenmaterialien zu. Für die nachfolgende Elementanalytik beschreibt die USP Induktiv gekoppeltes Plasma mit Emissionsspektroskopie (ICP-OES) bzw. mit Massenspektroskopie (ICP-MS).

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