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Elektronenfänger zur Krebstherapie

Fake-Sauerstoff soll Tumore bekämpfen

| Autor / Redakteur: Dr. Christian Flatz* / Christian Lüttmann

Durch Strahlung werden Strangbrüche in der DNA erzeugt. Das Nimorazol-Molekül dockt dort an, wo der DNA-Strang gebrochen ist und verhindert damit die Reparatur in der Krebszelle.
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Durch Strahlung werden Strangbrüche in der DNA erzeugt. Das Nimorazol-Molekül dockt dort an, wo der DNA-Strang gebrochen ist und verhindert damit die Reparatur in der Krebszelle. (Bild: Rebecca Meissner)

Die Bestrahlung von Krebszellen ist eine Gratwanderung, will man doch gesundes Gewebe möglichst verschonen und nur die Tumore schädigen. Um das zu erreichen, nutzt man bestimmte Moleküle, die die Strahlwirkung in den Krebszellen verstärken. Den Wirkmechanismus haben nun Forscher der Universität Innsbruck im Detail untersucht.

Innsbruck/Österreich – Schon Anfang des 19. Jahrhunderts wurde vom Wiener Radiologen Gottwald Schwarz erkannt, dass der überlebenswichtige Sauerstoff in Zellen deren Schädigung durch Röntgenstrahlung fördert. Durch diese Eigenschaft entsteht eine paradoxe Situation für die Bekämpfung von Krebstumoren in der Strahlentherapie: Bilden doch Tumore aufgrund ihres enthemmten Wachstums Bereiche, in denen eine ausgeprägte Sauerstoffarmut herrscht. Diese Regionen sprechen deshalb schlechter auf die Strahlung an als gesundes, sauerstoffreiches Gewebe.

Um dieses Dilemma aufzulösen, werden in der Krebsmedizin verschiedene Moleküle getestet, welche die Wirkung von Sauerstoff in sauerstoffarmen Tumoren imitieren soll. Ein solcher „Fake-Sauerstoff“, der erfolgreich in klinischen Studien getestet wurde, ist das Nimorazol-Molekül. Das in der Medizin sonst als Antibiotikum verwendete Medikament wird in Dänemark mittlerweile bei der Bekämpfung von Rachen- und Kehlkopftumoren in der Strahlentherapie eingesetzt. Wie genau Nimorazol in der Strahlentherapie auf der molekularen Ebene wirkt, war allerdings unbekannt und stützte sich lediglich auf Hypothesen.

Stabiler und effizienter Elektronenfänger

Nun haben Forscher der Universität Innsbruck in Zusammenarbeit mit Forscherteams aus vier Ländern die Annahmen zum Wirkmechanismus von Nimorazol experimentell überprüft. Dazu haben sie untersucht, ob langsame Elektronen, die durch die Bestrahlung im Tumorgewebe freigesetzt werden, eine Rolle für die Wirkung des Moleküls spielen. „Die Experimente mit einzelnen Molekülen zeigten, dass Nimorazol langsame Elektronen außergewöhnlich effizient einfängt. Das Molekül zeichnet sich danach auch durch große Stabilität aus, indem es intakt bleibt“, sagt Rebecca Meißner, die Erstautorin der Studie. „Sonst spalten Moleküle sich häufig auf, sobald ein freies Elektron eingefangen wird.“

In weiteren Experimenten haben die Wissenschaftler den Einfluss der Zellumgebung näherungsweise simuliert, indem sie Nimorazol mit Wassermolekülen umgaben. „Die Resultate zeigten, dass das Einfangen der Elektronen in dieser komplexeren Umgebung noch verstärkt wird“, schildert Projektleiter Stephan Denifl vom Institut für Ionenphysik und Angewandte Physik der Universität Innsbruck.

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Nimorazol verhindert Reparatur von geschädigter Tumor-DNA

Diese Ergebnisse liefern einen Hinweis, warum der Wirkstoff speziell zur Strahlentherapie von sauerstoffarmen Tumoren eingesetzt werden kann. Das Molekül mit dem eingefangenen Elektron stellt selbst ein Radikal dar, das sich an die durch Strahlung geschädigte DNA bindet und dadurch zelleigene Reparaturmechanismen in Tumorzellen verhindert. In anderen Zellen, wo aber genügend Sauerstoff vorhanden ist, gibt das Nimorazol das eingefangene Elektron wieder an den Sauerstoff ab und wird dadurch recycelt. Damit lässt sich eine Anreicherung des notwendigen Radikals in den sauerstoffarmen Zellen erzielen und es wird die mangelnde Sensitivität gegenüber der Strahlung vermindert.

Diese Studie zeigt auch Perspektiven für das zukünftige Design von Molekülen auf, um die Sensitivität von Tumorgewebe zu verbessern. „Durch entsprechende Wahl der molekularen Struktur ließe sich die Effizienz des Elektroneneinfangens noch weiter optimieren“ meint Denifl. „Dabei dürfen aber natürlich auch nicht die biochemischen und pharmazeutischen Eigenschaften außer Acht gelassen werden.“

Originalpublikation: Rebecca Meißner, Jaroslav Kočišek, Linda Feketeová , Juraj Fedor, Michal Fárník, Paulo Limão-Vieira, Eugen Illenberger & Stephan Denifl: Low-energy electrons transform the nimorazole molecule into a radiosensitiser, Nature Communications 10, Article number: 2388 (2019); DOI: 10.1038/s41467-019-10340-8

* Dr. C. Flatz, Universität Innsbruck, 6020 Innsbruck/Österreich

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