GC-MS/MS Geruchsverursachern in Medikamenten auf der Spur

Medikamente, die unangenehm riechen, mögen uneingeschränkt wirksam und verträglich sein, verunsichern aber den Patienten, der einen schlechten Geruch mit minderwertiger Qualität gleichsetzt. Um Fehlgerüchen nachzuspüren, haben Wissenschaftler ein GC-MS/MS-Verfahren validiert.

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Redaktionsbüro Guido Deußing

In puncto Qualitätskontrolle ist Mutter Naturs evolutionäres Konzept kaum zu toppen. Alles, was wir oral zu uns nehmen, passiert, anatomisch anders gar nicht möglich, unsere Nase und wird, im Zuge der Einführung in den Mund beziehungsweise im Mund selbst über den Gaumen, einer sensorischen Sondierung unterzogen. Die Konsequenzen dieser Geruchsvermessung sind unmittelbar spürbar: Von allem, was gut riecht, bekommen wir die Nase nicht voll; ein fieser Geruch hingegen löst einen neuronalen Alarm aus.

Produkte, die der oralen Applikation dienen, sollten wohlduftend sein beziehungsweise neutral riechen. Das gilt für Nahrungs- und Genussmittel ebenso wie für Medikamente. Weil aber bereits winzige Mengen olfaktorisch wirkender Verunreinigungen unseren feinen Geruchssinn in Alarmbereitschaft versetzen können, bedarf es einer sehr sensitiven Analytik, wie der Gaschromatographie in Verbindung mit der Tandem-Massenspektroskopie (GC-MS/MS), um mögliche Fehlgerüche (off odors) auch in den niedrigsten wahrnehmbaren Konzentrationen (Stichwort: Geruchsschwellenwert) sicher zu identifizieren – bevor eine Partie des kontaminierten Produkts in den Handel gelangt, was zu einer kostspieligen, imagebeeinträchtigenden Rückrufaktion führen kann.

Geruchsverursachern auf der Spur – Die Nase entscheidet

Vor zwei Jahren hatte in den USA ein international tätiges Pharmaunternehmen zehntausende von Fläschchen unterschiedlicher Medikamente vom Markt genommen, weil sich Verbraucher über einen den Präparaten anhaftenden modrigen Geruch beschwert hatten [2]. Dieser Geruch ist ein alter Bekannter von Weinkennern und wird als Korkschmecker oder Korker bezeichnet. Ursächlich für den Fehlgeruch sind so genannte Haloanisole beziehungsweise Halophenole. Zu den Verbindungsklassen zählen: 2,4,6-Trichloranisol (TCA), 2,4,6-Tribromanisol (TBA) und 2,3,4,6-Tetrachloranisol (Te-CA) beziehungsweise 2,4,6-Trichlorphenol (TCP), 2,4,6-Tribromphenol (TBP) und Pentachlorphenol (PCA).

Der Geruchsschwellenwert, also die geringste Konzentration eines gasförmigen, sensorisch aktiven Stoffes, die der Mensch gerade noch wahrnehmen kann, liegt etwa für TCA bei 1,4 - 4 ng/L, für TBA bei 3 - 8 ng/L und für TeCA bei 4 - 24 ng/L [3]. Aufgrund ihrer stärker polaren Struktur sind Dampfdruck und Migrationsgeschwindigkeit von phenolischen Verbindungen geringer als die der Haloanisole; sie sind folglich weniger flüchtig als diese. Der Geruchsschwellenwert liegt für TCP und PCA bei rund 4000 ng/L [3, 4]. Wer sich der Ursachen zweifelsfrei gewahr ist, kann für Abhilfe sorgen. Das dachten sich wohl die mit der Aufklärung der Geruchsbelastung von Medikamenten befassten US-amerikanischen Wissenschaftler und machten sich daran, eine entsprechend hochsensitive GC-MS/MS-Methode zum quantitativen Nachweis von 2,4,6-TCA, 2,4,6-TBA, 2,4,6-TBP und 2,4,6-TCP in Tabletten sowie 2,4,6-TBA in Verpackungsmaterialien zu entwickeln und zu validieren [4].

Bei der Methodenentwicklung hatten Gyorgy Vas und Kollegen von Johnson and Johnson sowie von McNeil Consumer Healthcare insbesondere ein leistungsstarkes Extraktionsverfahren im Blick; schließlich ging es darum, unterschiedlich volatile Spurenverbindungen hinreichend sensitiv zu quantifizieren. Im Zuge ihrer Literaturrecherche stellten die Wissenschaftler fest, dass zur Anreicherung der relativ flüchtigen Haloanisole häufig Headspace-basierte (HS) Methoden in Verbindung mit der Festphasenmikroextraktion (SPME) zur Anwendung kommen.

„Die HS-SPME besitzt gegenüber etwa Flüssigextraktionsmethoden den Vorteil“, schreiben die Wissenschaftler, „dass sie leicht zu automatisieren, einfach durchzuführen und auf eine große Bandbreite an flüchtige Verbindungen anzuwenden sind.“ Zu beklagen sei jedoch die oftmals geringe Extraktionseffizienz aus festen und flüssigen Proben. Um auch geringer flüchtige Komponenten analysieren zu können, präferierten die Forscher die Stir Bar Sorptive Extraction (SBSE) mit dem Gerstel PDMS Twister, der über eine signifikant größere Menge an Sorptionsphase verfügt: „Die Stir Bar Sorptive Extraction erweist sich als sehr effektiv beim Nachweis von Spurenkomponenten, da die Extraktionsphase (des Twisters) gegenüber der SPME relativ groß ist“, begründen Vas und Kollegen ihre Entscheidung. Darüber hinaus hatte sich die SBSE bei der Bestimmung von Korkschmeckern in Wein bereits bewährt [3].

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