„Heiliger Gral“ der Peptidchemie: Neue Strategie macht Peptid-Wirkstoffe oral verfügbar

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Beweis der oralen Verfügbarkeit

Zelltests bestätigten, dass das neue Hexapeptid eine biologische Wirkung aufweist: In niedriger Dosierung regt es das Wachstum von Blutgefäßen an. Füttert man Mäuse mit dem maskierten Hexapeptid, so stellt sich die gleiche Wirkung ein, wie bei Mäusen, denen das unmaskierte Hexapeptid gespritzt wurde.

„Experten haben in der Vergangenheit die orale Verfügbarkeit peptidbasierter Medikamente als den „heiligen Gral der Peptidchemie“ bezeichnet. Mit unserer Arbeit liefern wir eine Strategie, wie die Herausforderungen der Stabilität, der Aufnahme in den Körper und der biologischen Wirksamkeit gelöst werden können“, sagt Kessler. „In Zukunft wird es damit sehr viel leichter, Peptid-Medikamente herzustellen, die einfach als Saft oder Tablette gegeben werden können.“

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Die Verbindungen wurden an der Technischen Universität München in Garching entworfen, synthetisiert und auf biologische Aktivität getestet, am CSIR-National Chemical Laboratory in Pune (Indien) und an der Università di Napoli Federico II in Italien strukturell charakterisiert. An Zellsystemen wurde in der Hebrew University in Jerusalem (Israel) die Permeabilität getestet und an der Queen Mary University of London (UK) die biologische Wirkung in Mäusen.

Die Arbeit wurde unterstützt durch Mittel der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) im Rahmen eines Reinhart Koselleck-Projekts und des Exzellenzclusters Center for Integrated Protein Science Munich (CIPSM) sowie des TUM-Institute for Advanced Study, das aus Mitteln der DFG und der Europäischen Union gefördert wird. Weitere Unterstützung erhielt das Projekt durch Worldwide Cancer Research und Cancer Research UK.

Die Bedeutung der Integrine

Die Kommunikation zwischen den Zellen eines Körpers in den verschiedenen Organen ist eine essenzielle Voraussetzung für die Existenz mehrzelliger Organismen. Eine wichtige Rolle spielen dabei Rezeptoren an der Zelloberfläche, die sogenannten Integrine. Sie leiten Informationen über die Umgebung der Zelle ins Zellinnere.

Tumore senden beispielsweise Wachstumssignale an Blutgefäßzellen, damit diese weiter wachsen und die Blutversorgung des Tumors sicherstellen. Fehlfunktionen von Integrinen sind darüber hinaus Ursachen sehr vieler Erkrankungen und daher für die Pharmaforschung von hohem Interesse.

Die Rolle der Erkennungssequenz

Von den 24 verschiedenen Integrinen des Menschen erkennen acht Subtypen eine kleine Sequenz aus nur drei Aminosäuren, nämlich Arginin, Glycin und Asparaginsäure (Kurzschreibweise: Arg-Gly-Asp, Einbuchstaben-Code: RGD).

Wie ein Schlüssel passt diese Struktur in den Rezeptor des Integrins. Signalmoleküle und Proteine mit dieser Sequenz lösen damit eine Reaktion der Zelle aus. Zusammen mit weiteren der Erkennung dienende Aminosäuren entscheidet die räumliche Struktur der Sequenz, zu welchem der Integrine der Schlüssel passt.

Die Arzneimittelforschung sucht nun Moleküle, die diese Erkennungssequenzen in der richtigen räumlichen Struktur besitzen und die gleichen Zellreaktionen auslösen können. Die Möglichkeit, verschiedene Integrin-Subtypen gezielt adressieren zu können, ist ein wichtiger Schritt in Richtung einer personalisierten Medizin, in der jede Krebsart patientenspezifisch bekämpft werden kann.

Originalpublikationen:

Michael Weinmüller, Dr. Florian Rechenmacher, Dr. Udaya Kiran Marelli, Dr. Florian Reichart, Dr. Tobias G. Kapp, Dr. Andreas F. B. Räder, Dr. Francesco Saverio Di Leva, Prof. Dr. Luciana Marinelli, Prof. Dr. Ettore Novellino, Dr. José M. Muñoz-Félix, Prof. Dr. Kairbaan Hodivala-Dilke, Adi Schumacher, Dr. Joseph Fanous, Prof. Dr. Chaim Gilon, Prof. Dr. Amnon Hoffman und Prof. Dr. Horst Kessler: Lösung des Problems mangelnder oraler Verfügbarkeit cyclischer Hexapeptide: Entwicklung eines selektiven, oral verfügbaren Liganden für das Integrin alpha-v-beta-3, Angewandte Chemie, 18.12.2017, 129, 51, 16624-16629 – DOI: 10.1002/ange.201709709

Andreas F. B. Räder, Florian Reichart, Michael Weinmüller, Horst Kessler: Improving oral bioavailability of cyclic peptides by N-methylation, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2017, in press

Markus Nieberler, Ute Reuning, Florian Reichart, Johannes Notni, Hans-Jürgen Wester, Markus Schwaiger, Michael Weinmüller, Andreas Räder, Katja Steiger and Horst Kessler: Exploring the Role of RGD-Recognizing Integrins in Cancer, Cancers 2017, 9, 116 – DOI: 10.3390/cancers9090116

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