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Studie an größtem Molekül des Menschen

Herzerkrankungen: Protein der Superlative beeinflusst Herzwachstum

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Ohne Titin werden mehr Proteine gebildet, die das Herz wachsen lassen

Die unterschiedliche Entwicklung der Herzen durch fehlendes oder verkürztes Titin und die Bedeutung dieser Unterschiede für Patienten wollte die Forschungsgruppe besser verstehen. Deshalb bestimmte sie im Anschluss an ihre Beobachtungen die Menge der Signalproteine, von denen bekannt ist, dass sie an der Umwandlung von mechanischen in biochemische Signale – der Mechanotransduktion - beteiligt sind. Die zelluläre Antwort kann zu einem veränderten Stoffwechsel oder dem Wachstum des Herzmuskels führen.

„Es zeigte sich, dass alle Knock-out-Mäuse mehr Signalproteine bildeten als die gesunden Tiere“, berichtet Gotthardt. Insbesondere seien jedoch bei den Voll-KO-Mäusen, die mit der Zeit gar kein Titin mehr produzierten, die Proteine FHL2 und p62 verstärkt synthetisiert worden.

FHL2 ist ein Eiweiß, das vor allem an den vorderen, elastischen Bereich des Titins bindet, wo das Molekül wie eine Sprungfeder im Sarkomer verankert ist. Das Protein p62 hingegen wirkt in einem Signalkomplex am hinteren, steiferen Bereich des Titins, wo bei einer Kontraktion des Herzmuskels starke Kräfte entstehen. „Von diesen beiden Proteinen geht ein zusätzliches Wachstumssignal aus, was zu den vergrößerten Herzen der Voll-KO-Mäuse führt“, sagt Gotthardt.

Herzerkrankungen: Grundlage für künftige zielgerichtete Therapien

Der MDC-Forscher und sein Team hoffen, dass ihre Studie dabei hilft, spezifischere Therapien gegen Herzerkrankungen zu entwickeln, die auf einen Defekt im Titin zurückgehen. „Zum einen lassen sich die verschiedenen Titinopathien künftig womöglich besser diagnostizieren und voneinander abgrenzen“, sagt Gotthardt. „Zum anderen besteht eines Tages dann hoffentlich die Möglichkeit, diese Erkrankungen auf den jeweiligen Patienten zugeschnitten zu behandeln.“

Eine Gentherapie, bei der beispielsweise der fehlerhafte Abschnitt im Bauplan für das Riesenmolekül herausgeschnitten und gegebenenfalls ersetzt wird, ist dabei nur eine Option. „Die andere Möglichkeit bestünde darin“, hofft Gotthardt, „die von uns untersuchten Signalwege, die zu einer krankhaften Vergrößerung des Herzens führen, mit kleinen Molekülen ganz gezielt zu verändern.“

Originalpublikation: Michael H. Radke et al. (2019): Deleting Full Length Titin Versus the Titin M-Band Region Leads to Differential Mechanosignaling and Cardiac Phenotypes. Circulation. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.118.037588

* J. Kramm: Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin, 13125 Berlin

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