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Infektionsforschung Infektionen auf molekularer Ebene verstehen

| Redakteur: Dipl.-Chem. Marc Platthaus

Das Einschleusen von Proteinen in befallene Zellen ist ein Schlüsselmechanismus für die Infektion von Mensch und Tier durch pathogene Bakterien. Um diesen Vorgang auch auf molekularer Ebene verstehen zu können, wurde ein multidisziplinäres, internationales Konsortium gebildet. Laborpraxis sprach mit Dr. Thomas Rattei, Projektkoordinator an der Technischen Universität München, u.a. über die Möglichkeiten, die das Projekt für das bessere Verständnis der Proteinsekretion bieten kann.

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Abb. 1: Bakterium Pseudomonas aeruginosa (braun eingefärbt) unter dem Raster-Scanning-Mikroskop.
Abb. 1: Bakterium Pseudomonas aeruginosa (braun eingefärbt) unter dem Raster-Scanning-Mikroskop.
( Bild: CDC/Janice H. Carr )

LaborPraxis: Herr Dr. Rattei, Sie koordinieren das Projekt „Pathomics“. Welche Abläufe sollen untersucht werden?

Dr. Rattei: Die bakterielle Proteinsekretion ist ein Schlüsselmechanismus für Infektion und Pathogenese, und ermöglicht die Modulation infizierter Hostzellen durch pathogene Bakterien. Das diagnostische und therapeutische Potenzial dieses Prozesses beschränkt sich nicht auf die Sekretionssysteme und die segregierten Proteine, sondern umfasst auch die weitgehend unbekannten Effekte dieser Proteine in den Hostzellen. In „Pathomics“ untersuchen wir zwei verschiedene Klassen von pathogenen Bakterien, die ein gemeinsames Prinzip der Pathogen-Host-Interaktion teilen: die Sekretion von Effektormolekülen in ihre Hostzellen. Pseudomonas aeruginosa ist ein gram-negatives Bakterium und ein opportunistisches Human-Pathogen, welches schwere Infektionen in immunsupprimierten Patienten verursacht. Chlamydien sind gram-negative Bakterien und obligat intrazelluläre Human-Pathogene, die ein breites Spektrum von Erkrankungen verursachen, darunter Augenentzündungen mit Erblindung, sexuell übertragbare Erkrankungen, Unfruchtbarkeit und ambulant erworbene Pneumonien. Wir erforschen die Pathogen-Host Protein-Protein-Interaktionen dieser Humanpathogene sowie deren Einfluss auf das metabolische System der Hostzellen.

LaborPraxis: Welche Teilprojekte werden von der TU München übernommen?

Dr. Rattei: Unsere Gruppe verfügt gemeinsam mit den lokalen Kooperationspartnern Prof. Dmitrij Frishman, Prof. Karsten Suhre und Prof. Philippe Schmitt-Kopplin über spezifische Kompetenz und Ausstattung in der genomorientierten Bioinformatik und Metabolomik.

LaborPraxis: Welche europäischen Partner sind an dem Projekt „Pathomics“ beteiligt?

Dr. Rattei: Gemeinsam mit den Universitäten Düsseldorf und Lübeck, der Universität Wien, den französischen Partnern Laboratoire d‘Ingénierie des Systèmes Macromoléculaires Marseille und dem Institut Pasteur Paris, sowie dem Centro de Investigaciones Príncipe Felipe in Valencia haben wir ein leistungsfähiges Konsortium gebildet. Dieses vereinigt herausragende Expertise in den für das Projekt relevanten Fachgebieten Biologie, Chemie, Analytik und Bioinformatik.

LaborPraxis: Welche Erkenntnisse für Diagnostik und Therapie erhoffen Sie sich durch die Forschungsergebnisse?

Dr. Rattei: „Pathomics“ zielt auf die Diagnose, Behandlung und das Monitoring von Erkrankungen, die durch die humanpathogenen Bakterien Pseudomonas aeruginosa und Chlamydien hervorgerufen werden. Für beide Erregertypen bestehen derzeit nur eingeschränkte Möglichkeiten für Diagnostik und Monitoring, sowie nur unspezifische Therapieansätze. Dies ist sowohl in der komplexen Pathogenität dieser Erreger, als auch im bislang geringen molekularen Verständnis der Pathogen-Host-Interaktion begründet. „Pathomics“ soll durch die Erforschung der bakteriellen Sekretion aus genomischer, proteomischer und metabolomischer Perspektive diese Pathogen-Host-Interaktionen untersuchen und daraus neuartige Ansätze für Diagnose, Behandlung und Monitoring entwickeln. Diese Erkenntnisse werden für die Entwicklung und Herstellung neuer Pharmazeutika und Diagnostika von großem Wert sein.

LaborPraxis: Immer mehr Untersuchungen spielen sich auf der molekularen Ebene ab. Welche Analysemethoden setzen Sie hierbei ein, und was sind deren Vorteile?

Dr. Rattei: Die Ausrichtung unseres Projektes auf molekulare Zusammenhänge hat das Ziel, das hohe Risiko screening-orientierter Studien zu reduzieren. Deren Ergebnisse müssen oft in späteren Stadien der medizinischen Verwertung verworfen werden. Durch die Kombination dreier verschiedener molekularer Ansätze werden wir komplementäre, genomweite Informationen über die Biologie bakterieller Pathogene und deren Interaktionen mit dem Host erhalten. So studieren wir im ersten Arbeitspaket die Expression der bakteriellen Gene während der Infektion von Hostzellen mithilfe neuartiger Sequenzierungstechniken. Somit tragen wir zum Verständnis des Genregulationsprogramms der untersuchten Bakterien bei, über das derzeit noch sehr wenig bekannt ist. Im zweiten Arbeitspaket analysieren wir die direkten Wechselwirkungen zwischen bakteriellen und Hostproteinen, in denen ein wesentlicher Mechanismus für die Pathogenität von Bakterien gesehen wird. Das dritte Arbeitspaket in „Pathomics“ studiert die Auswirkungen der Infektion auf den Stoffwechsel der Hostzelle. Dies ist außerordentlich spannend, da intrazellulär lebende pathogene Bakterien zur Optimierung der eigenen Vermehrung den Metabolismus der Wirtszellen direkt beeinflussen können. Darüber liegen jedoch derzeit nur sehr wenige konkrete Daten vor. Die Integration dieser neuen experimentellen Datensätze mit dem Wissen aus der Literatur, genom-orientierten Daten und Annotationen wird durch unsere zentrale Bioinformatik-Infrastruktur erreicht. Die integrative Analyse dieser Daten erlaubt die Erstellung qualitativer und quantitativer Modelle und somit die Entwicklung gut begründeter diagnostischer Biomarker und therapeutischer Zielmoleküle unter Einbeziehung des biologischen Kontext.

LaborPraxis: Greifen Sie auf „reale Experimentdaten“ zurück, oder wird vieles im Computer simuliert?

Dr. Rattei: Eine Besonderheit unseres Projektes besteht in der engen Verbindung zwischen Experiment und Theorie. Beide Aspekte sind gleichermaßen vertreten und eng miteinander vernetzt. Die starke, bidirektionale Rückkopplung zwischen theo-retischen und experimentellen Ansätzen erlaubt uns die Entwicklung und Anwendung eines systembiologischen Netzwerkes, mit dem effizient und umfassend nach spezifischen Zielmolekülen für Diagnose und Therapie von bakteriellen Infektionskrankheiten gesucht werden kann.

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