ISPE Guide - Zwischen Anspruch und Wirklichkeit

SOFTWARE & VALIDIERUNG ISPE Guide - Zwischen Anspruch und Wirklichkeit

13.09.2005Autor / Redakteur: Frederike Gottschalk* / Gerd Kielburger

Im Mai dieses Jahres erschien der GAMP Good Practice Guide (GPG) „Validation of Laboratory Computerized Systems” der ISPE. Während der Leitfaden in einigen Punkten Erleichterung in der täglichen Arbeit mit sich bringt, sorgt er an anderer Stelle eher für Verwirrung.

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Anspruch des Guides ist es, die Validierung von computerisierten Laborsystemen mit einem ihrer Systemkomplexität angemessenen Aufwand durchzuführen. Interessant ist hier die Abgrenzung von „Qualifizierung“ zu „Validierung“. Laut Good Practice Guide (GPG) werden Geräte qualifiziert und die Methode validiert, wobei beide Aktivitäten zusammen den validierten Prozess bilden. Laut GPG legt der Begriff „Qualifizierung“ für Systeme ohne separate Methoden, deren Funktionsweise unmittelbar auf System Requirements basiert, nahe, dass weniger umfassend als bei einer Validierung vorgegangen wird.

Erreichen die Autoren hier tatsächlich eine Begriffsklärung? Wir müssen doch zwischen dem analytischen Verfahren und der datentechnischen Methode (Sammlung von Geräte-Steuerbefehlen und Auswerteparametern) unterscheiden. Validiert wird in der Regel nur das analytische Verfahren. Um eine Methode durchzuführen, sind üblicherweise mehrere qualifizierungspflichtige Geräte erforderlich (z.B. Analysenwaage, HPLC etc.).

Die Anforderungen ergeben sich letzten Endes aus zu Grunde liegenden Prüfvorschriften oder entsprechenden Pharmakopöen. Insofern kann es keine Geräte geben, die nur auf System-Requirements basieren. Dementsprechend müssen auch alle an der Durchführung der Methode beteiligten Geräte qualifiziert sein, um den Gesamtprozess „Analytisches Verfahren“ als valide einstufen zu können. Qualifizierung ist damit für die Geräte weiterhin der korrekte Begriff.

SDLC versus SILC

Laborsysteme sind in der Regel „off the shelf“ gekaufte Systeme, deren Entwicklungsprozess vom Kunden nicht begleitet werden kann. Das System und damit seine (Entwicklungs-)Dokumentation existieren bereits. Das System wird also nicht mehr entwickelt (SDLC), sondern lediglich im eigenen Labor implementiert (SILC). Laut GPG hängt die Qualität der Ergebnisse weniger von den Aktivitäten der Systementwickler, als von der täglichen Arbeit der Labormitarbeiter mit dem System ab. Die Systementwicklung darf dann bei Laborsystemen in den Hintergrund rücken, wenn diese Systeme in vielen Laboren eingesetzt werden und mögliche Fehler bei diesem Breiteneinsatz bereits identifiziert wurden. In dem Guide wird zum Beispiel der verkürzte Ablauf des SILC gegenüber dem SDLC gezeigt.

Beim SILC werden keine Entwurfsdokumente benötigt, beim SDLC aber alle aus dem GAMP 4 bekannten Entwurfsdokumente, wie Funktionsspezifikation (FS), Detail Entwurfsspezifikationen (DS) und gegebenenfalls sogar Code Reviews. Beim SILC wird gegenüber dem SDLC lediglich eine Design-Qualifikation (DQ) durchgeführt. Offen bleibt dabei, welche Dokumente dafür heranzuziehen sind. Hier wäre es hilfreicher, allen Anforderungen im Lastenheft (URS) eine Spalte gegenüberzustellen, in der der Lieferant beschreibt, wie er die Forderung umsetzt. Prinzipiell ist die SILC-Vorgehensweise aber als pragmatischer Ansatz zu bewerten. Da bei neuen Systemen zum Standardumfang der Dokumentation Spezifikationsblätter oder Ähnliches gehören, reichen diese für die DQ in der Regel aus.

Kategorien der Systeme

Den größten Neuigkeitswert liefert der Guide bei der Definition der Kategorien. Anspruch des GPG ist es mit einer Einstufung von Systemen in sieben Kategorien den Validierungsaufwand Maß zu schneidern. Während in der einen Tabelle sieben Systemkategorien (A-G) mit Beispielsystemen aufgezählt sind, listet eine weitere Tabelle die benötigten Validierungsdokumente pro Kategorie auf. Auffällig ist, dass bereits ab Kategorie C eine Lieferantenbeurteilung nahegelegt wird. Dies bedeutet jedoch nicht, dass immer ein Lieferantenaudit durchzuführen ist, sondern die Kunden-/Lieferantenbeziehung auf Belastbarkeit, Dauerhaftigkeit und mögliche Dokumente zu prüfen.

Die Kategorien stiften leider mehr Verwirrung als dass sie Hilfestellung bieten, denn weder Beispiele noch Herangehensweise sind praxisnah. So gibt es in Laboren kaum ein „GC system with key pad control“, ohne dass es mit einem Computer verbunden ist. Auch die identische Nennung des „NIR spectrophotometers“ in Kategorie C und D ist nicht hilfreich, zumal in der Regel NIR-Daten einer Auswertung mit der systeminternen Vergleichsbibliothek unterzogen werden. Daher wären diese eher in die Kategorie E einzuordnen: „post acquisition processing done as part of the system (can analyze data with proprietary data handling system)“. Die Kleinteiligkeit setzt sich bei der Risikoanalyse fort.

Sieben Kategorien werden über fünf Risikostufen („very low“ bis „very high“) aufgefächert, um sie anschließend auf die drei Risikoklassen des GAMP (low, medium, high) zu verdichten. Hier ist der Vorschlag von R.D. McDowall in „Validation of Chromatography Data Systems“ hilfreicher und praxisnäher, der lediglich die zwei Einstufungen „zwingend“ und „wünschenswert“ für Funktionen unterscheidet und diese ausschließlich nach „kritisch/unkritisch“ klassifiziert. Da im Labor von vornherein die meisten Funktionen der Geräte GxP-kritisch sind, führt diese Herangehensweise zu größerer Übersichtlichkeit, als die aufgefächerte Risikobetrachtung des ISPE-Guides. Im Labor reichen normalerweise die zwei GAMP-Kategorien 2 und 3 aus:

-Kategorie 2 des GAMP 4 deckt A,B,C des GPG ab. Dies sind Systeme, die Firmware enthalten, bei denen aber kein PC angeschlossen ist.-Kategorie 3 des GAMP 4 deckt D,E des GPG ab. Dies sind PC-gesteuerte Systeme.

Wichtigster Unterschied ist das Vorhandensein eines PCs, denn damit steigt die Variabilität der Installation, der Funktionsumfang und der zum Systembetrieb erforderliche Aufwand (Berechtigungen, Backup) sprunghaft an. Es wäre schön gewesen, ein durchformuliertes Beispiel für eine typische, aber nicht einfache Konfiguration zu finden. So sind häufig mehrere HPLCs an einen Client-PC angeschlossen. Hier müssen die Softwarefunktionen selbst nur einmal getestet werden, die Schnittstellenfunktionen (ist die Datenübertragung zwischen HPLC und PC korrekt?) aber eigens für jedes angeschlossene HPLC.

Fazit

Positive Aspekte: Komplexe Laborsysteme bei der Validierung unter dem Gesichtspunkt „Computersystem“ zu betrachten, ist in vielen regulierten Firmen bisher eher wenig verbreitet. Deutlich ist dies für die Betreiber oft nur dann, wenn ein PC angeschlossen ist. Dass aber auch bei einem computerisierten Standalone-System Aspekte der Computervalidierung wichtig sind, fördert dieser Guide. Ebenfalls positiv ist es, die im Labor oft extensiv verwendeten Spreadsheets ins Blickfeld der Validierung zu rücken.

Negative Aspekte: Die sieben Kategorien und die fünf Risikoklassen bieten in ihrer Auffächerung wenig Hilfe. Auch für Laborsysteme genügen die fünf Kategorien und die drei Risikoklassen des GAMP 4.

Insgesamt ist zu den momentan gehäuft erscheinenden, auf GAMP 4 basierenden Guides anzumerken, dass viele Inhalte in den GPGs oft nur wiederholt werden. Natürlich ist es schön, dass wenig Widersprüche zum „Mutterdokument“ eingebaut werden, weniger schön ist jedoch, dass der Anwender mit dem GAMP 4 bereits Inhalte erworben hat. Auffällig ist dies nicht nur im kürzlich erschienenen GPG „A risk-based Approach to Compliant Electronic Records and Signatures“, bei dem der Anhang “Risk Management” identisch zum GAMP 4 ist.

In dem hier besprochenen Labor-Guide sind etwa zwei Drittel des Umfangs weitgehend inhaltsgleich zum GAMP 4 bzw. blähen diesen auf. Lediglich das vordere Drittel ist neu. Akzeptabel ist diese Gestaltungsweise jedoch aus der Perspektive, dass potenzielle Käufer den GAMP 4 nicht kennen und nun ausschließlich aus Laborsicht am Validierungsansatz interessiert sind. Diesen wird dann in einem Guide das komplette Bild geboten, obwohl sie es mit dem GAMP 4 einfacher hätten.

*F. Gottschalk, Chiemgineering GmbH, 70565 Stuttgart

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