Krebs durch Blockierung des Proteasoms bekämpfen

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Technische Universität München Umwelthygiene

Der Trick der beiden Proteasomblocker ist eine zweistufige Reaktion. Wie ein Schlüssel passen die kleinen Moleküle in ein Schloss am Proteasom. Doch auf das reversible Andocken an die Bindungsstelle folgt eine irreversible Ringbildung, und der Schlüssel kann nicht mehr heraus gezogen werden. Indem sie eine andere Kopfgruppe wählten, konnten die Wissenschaftler um Professor Michael Groll und Dr. Melissa Gräwert nun eine reversible Ringbildung erreichen. Die neue Kopfgruppe enthält in direkter Nachbarschaft eine Aldehyd- und eine Ketogruppe. Sie reagieren mit den Bindungsstellen am Proteasom ebenfalls zu einem Ring,doch die Reaktion dieser beiden Gruppen umkehrbar. So läst sich der Schlüssel wieder aus dem Schloss entfernen und das Proteasom kann seine Arbeit wiederaufnehmen.

Röntgenstrukturanalyse der Proteasome bestätigt Mechanismus

Den angenommenen Mechanismus konnten die TUM-Wissenschaftler im Rahmen ihrer vom Exzellenzcluster Center for Integrated Protein Science Munich (CIPSM) unterstützten Arbeit mittels Röntgenstrukturanalyse von Kristallen des blockierten Proteasoms bestätigen. Dabei wurde auch klar, wie die Verbindung in Richtung eines nebenwirkungsarmen Medikaments weiter entwickelt werden kann. Neben der Kopfgruppe enthält die Verbindung eine kurze Kette von Aminosäuren, die sich an Bindungstaschen des Proteasoms anlagern können. Variiert man diese Aminosäuren, so kann man die Verbindung gezielt für den Angriff auf das Immuno-Proteasom optimieren.

„Der hier gezeigte, reversible zweistufige Bindungsmechanismus ist einzigartig für das Proteasom,“ sagt Michael Groll, Inhaber des Lehrstuhls für Biochemie am Department Chemie der TU München. „Dies erklärt die hohe Selektivität und lässt vergleichsweise geringe Nebenwirkungen erwarten. Mit der reversiblen Reaktion öffnet sich uns nun ein viel weiteres Einsatzfeld. Nun können wir diese Verbindungen auch in Richtung von Immunsuppressiva weiter entwickeln.“ Genau diese Aufgabe stellen sich die Grundlagenforscher nun in enger Zusammenarbeit mit Medizinern innerhalb einer neuen SFB-Transregioinitiative: „Biology of xenogenic cell and organ Transplantation – from bench to bedside“.

Die Arbeiten wurden unterstützt aus Mitteln der Deutschen Forschungsgemeinschaft (Exzellenzcluster Center for Integrated Protein Research Munich, CIPSM und SFB 594) sowie der Peter-und-Traudl-Engelhorn-Stiftung (Nachwuchswissenschaftlerstipendium für Dr. Melissa Gräwert). Die Röntgenstruktur-Experimente wurden an der PXI-Beamline der Synchrotron Lichtquelle Schweiz des Paul Scherrer Instituts (Villigen, Schweiz) durchgeführt.

Originalpublikation: Alpha-Keto-Aldehyd-Peptide besitzen ein neuartiges Leitmotiv für die Entwicklung reversibler Proteasominhibitoren, Melissa A. Gräwert, N. Gallastegui, Martin Stein, Boris Schmidt, Peter-Michael Kloetzel, Robert Huber and Michael Groll, Angewandte Chemie, Early View (Online), 8. Dezember 2010 – DOI

(ID:367506)