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Proteasom Krebs durch Blockierung des Proteasoms bekämpfen

| Redakteur: Dipl.-Chem. Marc Platthaus

Als Recyclinghof der Zelle erfüllt das Proteasom eine lebenswichtige Aufgabe –auch für Krebszellen. Blockiert man es, erstickt die Zelle an ihrem eigenen Müll. Wäre man in der Lage, das Proteasom nur zu bremsen, könnte man auch Abstoßungsreaktionen bei Transplantationen auf diese Weise kontrollieren. Der nun von Wissenschaftlern um Professor Michael Groll von der Technischen Universität München (TUM) aufgeklärte Reaktionsmechanismus einer reversiblen Blockierung des Proteasoms könnte der Schlüssel zu neuen Medikamenten sein.

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Das Alpha-Keto-Aldehyd-Peptid an seiner Bindungsstelle am Proteasom, wie ein Schlüssel passt das kleine Molekül in ein Schloss am Proteasom.
Das Alpha-Keto-Aldehyd-Peptid an seiner Bindungsstelle am Proteasom, wie ein Schlüssel passt das kleine Molekül in ein Schloss am Proteasom.
( Bild: Prof. Dr. Michael Groll/TUM )

Garching – Krebszellen sind so gefährlich, weil sie sich unkontrolliert und sehr viel schneller als andere Zellen vermehren. Eine Schlüsselstellung dabei besitzt das Proteasom, ein großer Eiweißkomplex, der nicht mehr benötigte Eiweiße wie eine Recyclinganlage abbaut und der Wiederverwertung zuführt. Als Forscher vor ein paar Jahren entdeckten, dass man ihr Wachstum auch durch Blockieren des Proteasoms bremsen kann, schürte das neue Hoffnungen. Das erste Medikament, das diese Strategie anwendet, Bortezomib, erzielt inzwischen einen Umsatz von mehr als einer Milliarde US-Dollar pro Jahr. Doch es blockiert auch andere wichtige Proteine und verursacht so eine Vielzahl schwerwiegender Nebenwirkungen. Weltweit sucht man daher nach Alternativen.

Eine Variante des Proteasoms, das Immuno-Proteasom, spielt bei einer anderen lebenswichtigen Funktion eine wichtige Rolle, der Immunreaktion. Die Produktion menschlichen Insulins in gentechnisch veränderten Bakterien ist eine große Hilfe für Diabetespatienten. Doch täglich die nötige Menge Insulin berechnen und spritzen zu müssen, ist eine erhebliche Belastung. Die Transplantationintakter, Insulin produzierender Inselzellen aus Schweinen könnte eine Lösung sein, doch stehen ihr die Abwehrreaktionen des Immunsystems entgegen. Könnten die Mediziner das Immuno-Proteasom vorübergehend ausbremsen, wäre die Abstoßungsreaktion vielleicht in den Griff zu kriegen.

Zwei Proteasomblocker befinden sich bereits in klinischen Studien

In beiden Fällen kommt es darauf an, möglichst gezielt eingreifen zu können und möglichst wenig Schaden durch Nebenreaktionen anzurichten. Mit Carfilzomib und dem vom Gift des Meeres-Bakteriums Salinispora tropica abgeleitete Salinosporamid A befinden sich bereits zwei weitere Proteasomblocker in klinischen Studien. Für beide Substanzen konnte das Team von Professor Groll in früheren Arbeiten die Wirkmechanismen aufklären. Sie binden deutlich spezifischer an die gewünschte Stelle des Proteasoms als Bortezomib und verursachen daher deutlich weniger Nebenwirkungen. Doch wenn sie angreifen, ist das Proteasom unwiederbringlich zerstört. Gesunde Zellen können überleben, indem sie ein neues Proteasom aufbauen. Bei den schnell wachsenden Krebszellen führt das Chaos, das nicht abgebaute Signalproteine und anderer Proteinmüll anrichten, zum Absterben der Zelle.

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