Photodynamische Therapie Mit Theoretischer Chemie photodynamische Wirkstoffe entwickeln

Photodynamische Therapie ist eine vielversprechende Alternative zur Behandlung von Krebs und mikrobiellen Infektionen. Durch den Einsatz moderner Methoden der Theoretischen Chemie lässt sich der Mechanismus der Wirkstoffe verstehen und gleichzeitig Vorschläge für neue Wirkstoffe machen.

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Viele antimikrobielle Substanzen und Antitumormittel haben als gemeinsames Wirkprinzip das Ziel der Abtötung von Mikroorganismen oder Tumorzellen. Bei der Photodynamischen Therapie, welche vorwiegend in der Dermatologie und Zahnheilkunde, aber auch in der Onkologie eingesetzt wird, wird dem Patienten eine durch Licht aktivierbare Substanz verabreicht. Der Wirkstoff lagert sich in Mikroorganismen beziehungsweise in Tumorzellen ein und wird anschließend bestrahlt. Dabei werden toxische Substanzen freigesetzt, die die Krebszellen oder Mikroorganismen abtöten. Ein großer Vorteil dieser Therapieform ist dabei die lokale Beschränkung und damit eine wesentliche Reduzierung der Nebenwirkungen. Bei der Antitumortherapie ist außerdem keine weiträumige Entfernung von gesundem Gewebe notwendig.

Besonders häufig werden Substanzen (so genannte Photosensibilisatoren) eingesetzt, welche nach Bestrahlung reaktiven Singulettsauerstoff freisetzen, der die Zellen abtötet. Die Bandbreite der dabei verwendeten Verbindungen reicht von Porphyrinen über Chlorophylle bis hin zu Farbstoffen. Insbesondere Phenothiazinfarbstoffe wie Methylenblau, Toluidinblau oder Nilblau sowie deren Derivate sind in den letzten Jahren in den Mittelpunkt der Forschung gerückt.

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Bei der Auswahl der richtigen Substanz spielen neben Faktoren wie Pharmakokinetik und Toxizität die Wellenlänge des einzusetzenden Lichts, die Effizienz der Sauerstofffreisetzung (Quantenausbeute) sowie die Lokalisierung der Verbindung im Organismus eine entscheidende Rolle. Insbesondere Letzteres bestimmt nicht nur die Art und Weise, wie die (Tumor-)Zellen abgetötet werden. Untersuchungen haben gezeigt dass Singulettsauerstoff in der Zelle nur eine Lebensdauer von ungefähr 3 µs hat. Der Photosensibilisator muss sich also innerhalb der Zelle in großer Nähe zu den vorhandenen Biomolekülen befinden, um seine zerstörende Wirkung zu entfalten.

Unterstützung durch die Theoretische Chemie

Fragestellungen, bei deren Aufkärung Simulationen und Modellierung mit Methoden der Theoretischen Chemie wesentliche Beiträge leisten können sind hierbei: Wie bindet der Photosensibilisator an das Biomolekül innerhalb der Zelle? Wie und wie effizient wird der Singulettsauerstoff erzeugt? Weiterhin interessant ist natürlich auch die Frage: Wie kommt der Wirkstoff in die Zelle und insbesondere wie effizient durchdringt er die Zellmembran.

Speziell von Phenothiazinfarbstoffen wird vermutet, dass sie sich an DNA anlagern. Vom oben erwähnten Methylenblau und anderen Phenothiazinderivaten ist bekannt, dass sie hauptsächlich in die Mitochondrien eindringen und vermutlich mit der mitochondralen DNA wechselwirken. Es liegt also die Vermutung nahe, dass nach Aktivierung durch Licht und Freisetzen des reaktiven Sauerstoffs die DNA zerstört wird und dadurch die (Tumor-)Zellen abgetötet werden.

Ein wichtige Fragestellung ist hierbei, wie genau der Farbstoff an die DNA bindet und ob das Andocken an die Erbsubstanz einen Einfluss auf den Mechanismus der Singulettsauerstofferzeugung hat.

Moleküldynamik mithilfe von Simulationen untersuchen

Die Frage nach der Art der Bindung an die DNA lässt sich am besten mithilfe von Moleküldynamiksimulationen beantworten. Hierbei wird sowohl die Bewegung (über die kinetische Energie) als auch die Wechselwirkung der Atome eines Moleküls bzw. eines Molekülaggregats miteinander mittels klassischer Mechanik beschrieben. Auf modernen Computerarchitekturen (so genannte Cluster) lassen sich hierbei routinemäßig Systeme mit mehreren 10 000 Atomen simulieren, wobei auch das Lösungsmittel (z.B. Wasser) also auch eventuell darin gelöste Salze (z.B. Na⁺/Cl^--Ionenpaare) berücksichtigt werden können, um physiologischen Bedingungen zu simulieren.

Von Methylenblau sind verschiedene Bindungsmodi an die DNA bekannt. Neben einer seitlichen Anlagerung ist die Einlagerung in die große bzw. kleine Furche experimentell beobachtet worden. Ein vierter beobachteter Bindungsmodus ist die direkte Interkalation zwischen den Nukleinbasen, wobei der Farbstoff parallel zu den Watson-Crick-Paaren ausgerichtet ist. Moleküldynamiksimulation sagen nun diese Art der Bindung als die bei weitem stabilste voraus. Die Einlagerung in die kleine Furche sollte zu einem geringen Anteil auch beobachtbar sein, während die Einlagerung in die große Furche und die seitliche Anlagerung nicht stabil sind und deshalb auch nicht auftreten dürften.

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