Neuartige Biopolymere helfen bei der Gentransfektion

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Kontrolle der DNS-Freisetzung entscheidend

Die Kontrolle der DNS-Freisetzung aus den Polyplexen ist entscheidend für die erfolgreiche Gentransfektion. Hier könnten so genannte pH-responsive oder thermoresponsive Polymere vollkommen neue Möglichkeiten zur Steuerung der nicht-viralen Gentransfektion bieten. Ein viel versprechender Ansatz könnte die Verwendung pH-responsiver Polymere durch Einbau säurelabiler Bindungen in die Seitengruppen sein (z.B. Methacrylamid-Polymeren mit hydrolysesensitiven, kationischen Seitengruppen) [12]. Diese Klasse von Polykationen hat aber den Nachteil, dass sie nicht abbaubar sind. Bei thermoresponsiven Polymeren verschlechtert sich deren Löslichkeit in Wasser bei Temperaturerhöhung oberhalb der so genannten Lower Critical Solution Temperatur (LCST) dramatisch. Mit Einsatz thermoresponsiver Polykationen zur Polyplexbildung mit DNS könnte deren Bildung und die Freisetzung der DNS durch Temperaturveränderung kontrolliert werden. Mit thermoresponsivem Poly(N-isopropylacrylamid-co-2-(DMAEMA)-co-butylmethacrylat) (PNIPAAm) konnte in der Tat die temperaturkontrollierte Bildung und Dissoziation von Polyplexen demonstriert werden [13]. Die kontrollierte Freisetzung der DNS erfolgte bei 21 °C. Die höchste Gentransfektionseffizienz wurde für ein Copolymer mit ca. 8 mol% DMAEMA beobachtet. Diese Studie ist allerdings nur ein Proof-of-Principle und kann nicht für reale Applikationen eingesetzt werden, da thermoresponsive Vektoren eine LCST nahe Körpertemperatur zeigen müssten. PNIPAAm hat zwar eine LCST nahe der Körpertemperatur, doch diese wird durch die Copolymerisation mit Comonomeren für die Gentransfektion oft so verändert, dass diese Systeme für den realen Einsatz ungeeignet sind.

Trotz der Aussichten und einigen laufenden klinischen Studien ist bislang keines der bekannten Polymere allgemein für die humane Gentherapie akzeptiert worden, hauptsächlich wegen Mangel an einer der folgenden Eigenschaften: niedrige Transfektionseffizienz, hohe Zytotoxizität und geringe Bioabbaubarkeit. Bislang erfüllte keines der bekannten Gentransfektionssysteme alle Anforderungen. Der Grund könnte unter anderem die Chemie sein, die für die Synthese all dieser nicht-viralen Gentransfektionssysteme eingesetzt wird, die Schutz- und Freisetzungstechniken, metallkatalysierte oder Kondensationsreaktionen oder Pfropfungsreaktionen erfordern. Dies behindert die Flexibilität im Design von Polymersystemen. Hier sind Verbesserungen dringend notwendig. Das komplexe Anforderungsprofil an Gentransfektionssysteme sowohl, was die Materialien als auch die eingesetzten Synthese-, Analyse- und Verarbeitungstechniken betrifft, stellt dabei eine hochinterdisziplinäre Aufgabe dar, die Expertise in Polymersynthese und Polymeranalyse, Toxikologie, Pharmazie und Medizin erfordert.

Literatur

[1] S. Agarwal, Polym. Chem. 2010, 1, 953

[2] Int. J. Pharma., 2005, 304, 185

[3] Pharma. Res., 1996, 13(7), 1038

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[5] J. Control. Release, 2004, 96, 379

[6] Macromol. Chem. Phy., 2010, 211, 905

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[9] J Control. Release, 2009, 138 (2), 148

[10] Polymers 2011, 3, 693

[11] Polymer, 2009, 50(16), 3895

[12] Bioconjugate Chem., 2006, 17, 1077

[13] J. Control. Release, 2000, 69, 127

* M. Zheng, T. Kissel: Philipps-Universität Marburg, Institut für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, 35032 Marburg

* *S. Agarwal: Philipps-Universität Marburg, Fachbereich Chemie, 35032 Marburg

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