Früherkennung und Therapie Parkinson: Umweltbelastungen durch Kupfer unter Verdacht

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Kupferbelastungen in der Umwelt und das Eiweiß Alpha-Synuclein im menschlichen Gehirn könnten eine wichtige Rolle im Krankheitsgeschehen der Parkinson-Krankheit spielen. Ein internationales Forscherteam zeigt in einer aktuellen Studie wie das körpereigene Protein unter Einfluss von Kupfer-Ionen eine ungewöhnliche Gestalt annimmt.

Die Ursachen der Parkinson-Krankheit sind bisher nicht vollständig geklärt. Lange bevor bei Betroffenen das typische Muskelzittern einsetzt, könnte das Auftauchen von fehlerhaften Proteinen im Gehirn ein erstes Anzeichen sein. Die abnorme Gestalt dieser Alpha-Synucleine in Form von Eiweiß-Ringen haben Forscher der Empa und der irischen University of Limerick nun genauer unter die Lupe genommen. Hierbei gelangen ihnen Einblicke, die den Zusammenhang des Proteins mit Umweltbelastungen durch Kupfer im Nanobereich sichtbar machen. Dies wirft ein neues Licht auf die Entstehung der neurodegenerativen Erkrankung und die Rolle von Biometallen im Krankheitsprozess. Zudem könnten die Erkenntnisse Möglichkeiten bieten, die Früherkennung und die Therapie zu verbessern.

Verdächtige Metall-Ionen

Über das Krankheitsgeschehen von Parkinson ist bisher bekannt, dass bestimmte Nervenzellen im Gehirn absterben, was einen Mangel des Botenstoffs Dopamin zur Folge hat. Im Hauptstadium der Erkrankung kommt es darum zu Muskelzittern und Muskelstarre bis hin zur Bewegungslosigkeit. Das langsam fortschreitende Leiden ist nach der Alzheimer-Krankheit die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung der Welt. Umweltfaktoren wie Pestizide oder Metalle könnten das Auftreten von Parkinson begünstigen.

Das Team um Empa-Forscher Peter Nirmalraj vom „Transport at Nanoscale Interfaces“ Labor geht diesem Verdacht mit bildgebenden Verfahren, chemischer Spektroskopie und Computersimulationen nach. Dabei haben die Forscher ein Protein ins Visier genommen, das an mehreren molekularen Prozessen bei der Parkinson-Entstehung beteiligt ist: Alpha-Synuclein. Bei Betroffenen verklumpt dieser körpereigenen Eiweißstoff und lässt Nervenzellen absterben. Die Forscher vermuten, dass Kupfer in hohen Konzentrationen in diese Prozesse eingreift und das Krankheitsgeschehen beschleunigt.

Alpha-Synuclein & Kupfer – Ringe des Bösen

Um die Verklumpung des Alpha-Synucleins im Nanometerbereich sichtbar zu machen, stellte Empa-Forscherin Silvia Campioni vom „Cellulose & Wood Materials“ Labor das Protein künstlich her. Mittels Rasterkraftmikroskopie beobachteten die Forscher das zunächst in einer Flüssigkeit gelöste Eiweiß daraufhin über zehn Tage dabei, wie es einzelne unlösliche fädige Strukturen ausbildet, um schließlich zu einem dichten Netz aus Fibrillen zu verklumpen. Anhand der Bilder lässt sich die Umwandlung des löslichen Eiweißstoffs zu verklumpten Fasern von rund 1 Mikrometer Länge, wie sie im Krankheitsprozess auftreten, in beeindruckender Präzision im Labor nachbilden.

Wurden der Eiweißlösung zusätzlich Kupfer-Ionen zugefügt, erschienen außerdem gänzlich andere Strukturen im Mikroskop: Etwa 7 Nanometer kleine, ringförmige Eiweißgebilde, so genannte Oligomere, tauchten innerhalb weniger Stunden im Reagenzglas auf. Die Existenz derartiger ringförmiger Oligomere und ihre zellschädigende Wirkung sind bereits bekannt. Zusätzlich traten die längeren Faserstrukturen früher in Erscheinung als in einer Kupfer-freien Lösung.

„Einerseits scheinen hohe Dosen an Kupfer den Aggregationsprozess zu beschleunigen“, sagt Peter Nirmalraj. Darüber hinaus entstehe aber unter Kupfereinwirkung relativ schnell die ungewöhnliche ringförmige Eiweiß-Gestalt, die möglicherweise den Beginn des krankhaften Geschehens markiere oder dieses gar auslöse. Die Bindung von Kupfer-Ionen an Alpha-Synuclein hatten die Forscher der University of Limerick um Damien Thomson darüber hinaus mittels molekulardynamischen Computersimulationen in winzigen Schritten von 10 bis 100 Nanosekunden analysiert.

Dopaminausschüttung im Gehirn

Sender und Empfänger zugleich – Einblicke in neuronales Netzwerk

Parkinson in frühem Stadium diagnostizieren

Da die Oligomer-Ringe ganz am Anfang der Eiweiß-Verwandlung entstehen, könnten die Ringe als Ziel für neue Therapieansätze genutzt werden, hofft Nirmalraj. Zudem könnten die Erkenntnisse helfen, die Entwicklung eines Parkinson-Tests voranzutreiben, mit dem die Krankheit in einem frühen Stadium in Körperflüssigkeiten etwa mittels Proben aus der Rückenmarksflüssigkeit nachgewiesen werden könnte.

Originalpublikation: O Synhaivska, S Bhattacharya, S Campioni, D Thompson, and PN Nirmalraj; Single-Particle Resolution of Copper-Associated Annular α‑Synuclein Oligomers Reveals Potential Therapeutic Targets of Neurodegeneration, ACS Chem Neurosci (2022); DOI: 10.1021/acschemneuro.2c00021 https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/acschemneuro.2c00021

* R. Klose, Empa - Eidgenössische Materialprüfungs- und Forschungsanstalt, Dübendorf/Schweiz

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