Chronisch-entzündliche Schmerzen Dem Schmerz in die Substanz geschaut: Erste Proteinkarte von schmerzauslösenden Neuronen

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Helmholtz-Forschende haben die erste detaillierte Proteinkarte von Schmerzneuronen erstellt. Ihre in „Nature Communications“ veröffentlichte Studie hilft, die molekularen Mechanismen chronisch-entzündlicher Schmerzen besser zu verstehen und neue Zielstrukturen für Medikamente zu finden.

Jeder fünfte Mensch weltweit leidet an chronisch-entzündlichen Schmerzen. Bisher erhältliche Schmerzmittel können diese bei zwei Dritteln der Betroffenen kaum lindern. Völlig neue Ansätze für Medikamente werden daher dringend benötigt. „Um sie entwickeln zu können, müssen wir erst einmal genau verstehen, wie die sensorischen Nervenzellen den Schmerz auf molekularer Ebene auslösen – welche Proteine also daran beteiligt sind“, sagt Professor Gary Lewin, der Leiter der Arbeitsgruppe „Molekulare Physiologie der somatosensorischen Wahrnehmung“ am Berliner Max Delbrück Center.

Um diese molekularen Prozesse zu entschlüsseln, arbeitet Lewin – der sich seit vier Jahrzehnten mit dem Thema Schmerz beschäftigt und erst kürzlich einen bis dahin unbekannten Ionenkanal entdeckt hat, der an der Schmerzwahrnehmung beteiligt ist – eng mit dem Systembiologen Dr. Fabian Coscia zusammen. Coscia leitet am Max Delbrück Center die Arbeitsgruppe „Spatial Proteomics“ und hat die Methode Deep Visual Proteomics mitentwickelt. Mit diesem Verfahren lässt sich das Proteom – also die Gesamtheit aller Proteine – spezifisch für einzelne Zelltypen und räumlich aufgelöst bestimmen.

Die Forschenden kombinierten diese Technologie mit elektrophysiologischen Methoden aus Lewins Arbeitsgruppe. Dadurch konnten sie spezifische Subtypen von Schmerzneuronen zunächst funktionell identifizieren und anschließend ihre Proteinprofile analysieren. So entstand eine hochauflösende molekulare Karte dieser Nervenzellen, die die beiden Wissenschaftler jetzt gemeinsam mit ihren Kollegen im Fachblatt „Nature Communications“ vorgestellt haben. Zudem erläutern die Forschenden, wie sich mit ihrem Ansatz potenzielle neue Wirkstoffziele finden lassen, um chronische Schmerzen zu behandeln.

Erstautorin der Studie ist Dr. Sampurna Chakrabarti. Die Forscherin war Postdoc in Lewins Team und leitet inzwischen ihre eigene Arbeitsgruppe „Mechanismen der Infektion und Nozizeption“ am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI) in Braunschweig. Nozizeption ist der Fachbegriff für die Wahrnehmung von Schmerzen; die beteiligten Nervenzellen bezeichnet man als Nozizeptoren. Sie enden in schmerzempfindlichen Geweben des Körpers, zum Beispiel in der Haut, den Muskeln und Gelenken. Dort nehmen sie schmerzauslösende Signale wahr, die sie ans Gehirn weiterleiten.

Bislang unentdeckte Signalwege von Schmerzen

Nicht alle Nozizeptoren sind gleich. „Bis jetzt waren von verschiedenen Subtypen lediglich die Transkriptome bekannt, also Informationen zur RNA“, sagt Chakrabarti. „Die eigentlichen Funktionsträger aller Zellen sind aber die Proteine, die anhand der RNA-Abschriften gebildet werden – sie haben wir uns jetzt in zwei Subtypen von Nozizeptoren erstmals genauer angeschaut.“ Mithilfe einer elektrophysiologischen Methode, der Patch-Clamp-Technik, hat das Team in Spinalganglien von Mäusen die beiden Subtypen, die als peptiderg und nicht-peptiderg bezeichnet werden und Schmerzen von unterschiedlicher Art und Dauer auslösen können, zunächst aufgespürt und genauer charakterisiert.

Um eine spezifische Proteinkarte von beiden Zelltypen zu erstellen, verwendeten die Forschenden jeweils etwa 50 solcher Neuronen. Deep Visual Proteomics kombiniert Massenspektrometrie mit Mikroskopie, künstlicher Intelligenz und Robotik. Coscia und sein Team haben die Methodik bislang vor allem für Proteomanalysen von Krebszellen genutzt. „Jetzt konnten wir erstmals zeigen, dass sich das Verfahren auch auf Nervenzellen anwenden lässt“, sagt der Forscher.

Mehr als 6.000 Proteine haben er und seine Kollegen in diesen 50 Neuronen jeweils messen können. Ein Vergleich mit vorhandenen RNA-Daten zeigte, dass sich das Transkriptom und das Proteom der Zellen teilweise deutlich voneinander unterscheiden – ein Hinweis darauf, dass wichtige funktionelle Prozesse erst auf Proteinebene sichtbar werden. „Mit dieser Studie liefern wir eine bislang einzigartige molekulare Karte von schmerzauslösenden Neuronen“, sagt Coscia. „Sie ermöglicht es, in den Zellen Signalwege zu identifizieren, die bisher verborgen geblieben sind.“

Im nächsten Schritt der Studie wollten Chakrabarti und ihre Kollegen verstehen, durch welche Proteine Nervenzellen sensibler werden und so zu chronischen Schmerzen beitragen. Dazu isolierten sie aus den Spinalganglien der Mäuse beide Subtypen der Nozizeptoren und setzten die Zellen in der Kulturschale über Nacht dem Nervenwachstumsfaktor NGF (Nerve Growth Factor) aus. Von ihm ist bekannt, dass er an der Entstehung chronischer Schmerzen auch beim Menschen, zum Beispiel bei Arthritis, beteiligt ist. Mithilfe von Deep Visual Proteomics konnten die Forschenden im Anschluss die Proteine, die die Zellen in Anwesenheit von NGF produziert hatten, präzise identifizieren.

Weniger empfindlich gegen Schmerzsignale

Dass NGF bei chronisch-entzündlichen Schmerzen eine wichtige Rolle spielt, entdeckte Lewin gemeinsam mit seinem Team schon vor mehr als 30 Jahren. „Bei Hunden und Katzen lassen sich Schmerzen mit Antikörpern, die NGF hemmen, mittlerweile sehr gut lindern“, sagt Lewin. „Beim Menschen haben seltene Nebenwirkungen ihren Einsatz leider verhindert“, ergänzt der Forscher. „Jetzt aber haben wir womöglich einen alternativen Weg gefunden: Er zielt auf ein nachgeschaltetes Protein ab, das für die sensibilisierende Wirkung von NGF verantwortlich ist.“

Schmerzwahrnehmung und Schmerzbewältigung

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„Wir haben mehrere Proteine identifiziert, die nach der Behandlung mit NGF in einem Subtyp der Nozizeptoren vermehrt vorkamen. Die erhöhten Konzentrationen dieser Proteine könnten mit chronisch-entzündlichen Schmerzen in Verbindung stehen“, berichtet Chakrabarti. Eines der Proteine, ein Enzym namens B3GNT2, stach besonders hervor. „Wenn wir in den Zellen das dazugehörige Gen ausschalteten, ließ die entzündungsbedingte Hyperaktivität der Nozizeptoren nach“, sagt die Forscherin: „Auf einen leichten mechanischen Reiz reagierten dann weniger Zellen als zuvor.“ Mit anderen Worten: Die Neuronen wurden unempfindlicher – und würden so im Körper deutlich weniger Schmerzen auslösen.

Als Nächstes wollen die Forschenden ihre Ergebnisse, die sie mit isolierten Zellen erzielt haben, an Mäusen und menschlichen Zellen überprüfen. „Mehr als 90 Prozent aller zugelassenen Medikamente zielen mittlerweile auf Proteine ab“, sagt Coscia. „Das zeigt, wie wichtig es ist, ein besseres Verständnis für diese Moleküle zu entwickeln, um neue Zielstrukturen für effektivere Schmerzmittel und Wirkstoffe gegen andere neurologische Erkrankungen zu entdecken.“

Originalpublikation: Sampurna Chakrabarti, Anuar Makhmut, Atena Mohammadi et al. (2026): Deep visual proteomics uncovers nociceptor diversity and pain targets. Nature Communications, DOI:10.1038/s41467-026-71418-8

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