Bauchspeicheldrüsenkrebs Saures Milieu fördert Überleben und Wachstum von Krebszellen

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Die Umgebung eines Tumors ist typischerweise saurer als das restliche Gewebe. Dieser verringerte pH-Wert, auch Azidose genannt, ist entscheidend dafür, wie Krebszellen ihren Energiestoffwechsel anpassen und in eine Art Überlebensmodus schalten. Ein Forscherteam hat nun die zugrundeliegenden Mechanismen untersucht.

Das Gewebe des Körpers ist erstaunlich vielseitig und anpassungsfähig. Von robuster Haut über sensible Schleimhaut bis zu den hochspezialisierten Geweben der Organe. In diese praktische Vielfalt schleichen sich jedoch immer wieder auch Fehler ein, die in manchen Fällen zu verheerenden Effekten führen: Krebs.

Tumoren sind dabei alles andere als ein komfortabler Lebensraum für Zellen: Sauerstoffmangel, Nährstoffknappheit und die Anreicherung teils schädlicher Stoffwechselprodukte setzen Krebszellen ständig unter Stress. Hinzu kommt eine Ansäuerung des Tumormilieus, Experten sprechen von einer Azidose. Trotz dieses harschen Milieus lassen sich Tumore offenbar nicht aufhalten, unkontrolliert zu wachsen. Wie Krebszellen sich an diese unwirtlichen Bedingungen anpassen, hat nun ein Team unter der Leitung von Wilhelm Palm vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und Johannes Zuber vom Forschungsinstitut für Molekulare Pathologie (IMP) in Wien untersucht.

Zunächst schalteten die Forscher dazu in Bauchspeicheldrüsenkrebszellen mithilfe der Genschere CRIPR-Cas9 systematisch jedes Gen einzeln aus und verfolgten dann, wie sich dessen Verlust unter definierten Stressbedingungen auf Überleben und Wachstum der Zellen auswirkte. Diese Experimente fanden zunächst in der Kulturschale statt. Anschließend wurden die mit diesem Ansatz identifizierten Gene gezielt in Mäusen mit Pankreaskrebs ausgeschaltet und die Auswirkungen mit den Ergebnissen aus der Zellkultur verglichen.

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Energiehaushalt in Tumoren auf den Kopf gestellt

Die vergleichende Analyse von Hunderten solcher Gene, die für das Krebszellwachstum unter Stressbedingungen relevant sind, zeigte überraschend, dass der Stoffwechsel von Krebszellen im Mausmodell stark durch Anpassungen ihres Energiehaushalts an die Tumorazidose geprägt war. Der Stoffwechsel von Krebszellen innerhalb eines Tumors unterscheidet sich deutlich von dem in herkömmlicher Zellkultur und lässt sich am ehesten durch eine saure Umgebung nachbilden.

„Es ist nicht allein der Sauerstoffmangel oder die Nährstoffarmut, die den Stoffwechsel im Tumor verändern – es ist vor allem die Ansäuerung des Tumormilieus“, erklärt DKFZ-Forscher Palm. Die Azidose hilft den Krebszellen, von einer zuckerbasierten Energiegewinnung (Glykolyse) umzuschalten auf eine effizientere Energieproduktion durch Atmung in den Mitochondrien, den „Kraftwerken der Zelle“.

Mitochondrien verschmelzen zu „Großfabriken“

Die Forscher haben gezeigt, dass der saure pH-Wert tiefgreifende Veränderungen in den Mitochondrien auslöst. Normalerweise liegen sie in Krebszellen als kleine, fragmentierte Strukturen vor. Unter sauren Bedingungen verschmelzen sie jedoch zu ausgedehnten Netzwerken, die deutlich leistungsfähiger sind.

Möglich wird dies, weil Azidose die Aktivität des Signalproteins ERK hemmt. Eine Überaktivierung dieses Signalwegs sorgt in Krebszellen normalerweise dafür, dass Mitochondrien immer wieder in viele kleine Fragmente geteilt werden. Bleibt diese Fragmentierung infolge der Tumorazidose aus, können Mitochondrien verschiedene Nährstoffe effizienter zur Energieproduktion nutzen. Wird durch einen genetischen Eingriff unterbunden, dass die Mitochondrien verschmelzen, so verlieren Krebszellen ihre Stoffwechselflexibilität und wachsen im saurem Milieu eines Tumors deutlich schlechter.

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass Azidose nicht einfach ein Nebenprodukt des Tumorstoffwechsels ist, sondern ein wichtiger Schalter, der die Energieversorgung und Überlebensstrategien der Krebszellen steuert“, erklärt Ko-Studienleiter Zuber. Langfristig könnten diese Erkenntnisse neue Ansatzpunkte für Therapien eröffnen, die gezielt in den Energiestoffwechsel von Tumoren eingreifen.

Originalpublikation: Groessl S, Kalis R, Snaebjornsson MT, Wambach L, Haider J, Andersch F, Schulze A, Palm W, Zuber J.: Acidosis orchestrates adaptations of energy metabolism in tumors, Science Vol 390, Issue 6769, 2025; DOI: 10.1126/science.adp7603

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