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Proteinbiosynthese Antibiotika legen Proteinbiosynthese lahm

| Redakteur: Dr. Ilka Ottleben

Die Proteinbiosynthese ist einer der wichtigsten Prozesse in der Zelle. Ist sie gestört, gerät die Maschinerie des Lebens ins Stocken. Daher ist der komplexe Prozess am Ribosom ein beliebtes Angriffsziel antimikrobieller Wirkstoffe, die unerwünschte Krankheitserreger abtöten sollen.

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Ort der Proteinbiosynthese: das Ribosom.
Ort der Proteinbiosynthese: das Ribosom.
(Bild: Nicolle Rager, National Science Foundation)

Frankfurt – Wissenschaftlern der Goethe Universität ist es erstmals gelungen, das Andocken von Antibiotika am bakteriellen Ribosom, in drei Dimensionen sichtbar zu machen. Dabei gewannen sie zusätzlich neue Erkenntnisse über den Prozess der Proteinbiosynthese.

Neue Einblicke in den Ablauf der Proteinbiosynthese

Das Ribosom setzt sich zu Beginn der Proteinbiosynthese aus zwei Untereinheiten zusammen, einer kleinen Untereinheit, die für die Übersetzung des genetischen Codes verantwortlich ist, und einer großen Untereinheit, an welcher die Aminosäuren zu einer Kette verknüpft werden. Strukturelle Erkenntnisse über Bindungsstellen und Funktion von Antibiotika an der großen Untereinheit bezogen sich bisher alle auf den Ort, an dem das neu entstehende Protein zusammengestellt wird (Peptidyl-Transferase-Zentrum).

Den Wissenschaftlern ist es jetzt mittels Röntgenstrukturanalyse gelungen, die Störung einer weiteren wichtigen Funktionsregion (GTPase Associated Region) durch die Einwirkung von drei Thiopeptid-Antibiotika auf struktureller Ebene darzustellen. Dabei ergaben sich nicht nur wichtige Erkenntnisse für die Entwicklung neuer, wirksamer Antibiotika, sondern es wurde auch ein weiteres Puzzleteil zur genauen Kenntnis des Ablaufs der Proteinsynthese gefunden.

Entscheidend für einen störungsfreien Ablauf der Proteinbiosynthese sind die korrekte Positionierung sowie das geordnete Weiterrücken der transfer-RNA (tRNA) bei der Translokation. Die für die TRanslokation notwendige Energie wird von den Elongations-Faktoren bereitgestellt, die an die GTPase Associated Region im Ribosom andocken.

Wie stören Antibiotika diesen Prozess?

Die Forschergruppe fand heraus, dass zwei der untersuchten Antibiotika (Thiostrepton und Nosiheptide) sich mit der Kontaktregion des Elongations-Faktors-G (EF-G) überlagern und damit den Energie-Nachschub blockieren. Darüber hinaus bewirken sie eine Konformationsänderung der molekularen Umgebung, so dass die korrekte Bindung und Funktion dieses Elongations-Faktors nicht mehr möglich ist. Damit wird die korrekte Positionierung der t-RNA verhindert, was letztendlich zum Stillstand der Proteinbiosynthese auf dem ribosomalen Fließband führt.

Micrococcin, das dritte untersuchte Antibiotikum, bewirkt dagegen fast das genaue Gegenteil: Es führt zu einer Konformationsänderung, die die Bindung eines relativ flexibel bewegbaren ribosomalen Proteins unterstützt und damit die optimale Kontaktumgebung für den Elongatonsfaktor schafft. Dies konnte nun zum ersten Mal auf struktureller Ebene dargestellt werden. Die antimikrobielle Wirkung des Antibiotikums besteht in diesem Fall darin, ausschließlich diesen einen Zustand auszubilden, so dass die relativ variable Region für die anderen Zustände sowie andere Elongations-Faktoren blockiert sind. Somit kommt auch hierbei die Proteinbiosynthese zum Stillstand.

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