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Tumorwachstum

Biomarker für aggressives Tumorwachstum

29.01.2009 | Autor / Redakteur: Tim Hiddemann* / Olaf Spörkel

1 Immunhistochemische Analyse eines Mamma-Karzinoms mit monoklonalem Antikörper (YB-medic, ABIN172111) gegen das Kälteschockprotein YB-1.
1 Immunhistochemische Analyse eines Mamma-Karzinoms mit monoklonalem Antikörper (YB-medic, ABIN172111) gegen das Kälteschockprotein YB-1.

Das Kälteschockprotein YB-1 beeinflusst den Krankheitsverlauf bei Brust-, Lungen-, Prostata- und Ovarial-Karzinomen. Laut verschiedener Studien korreliert das Vorliegen von YB-1 im Zellkern mit aggressiverem Tumorwachstum und einer schlechteren Überlebensprognose. Demnach könnte YB-1 als Biomarker zum Nachweis von Tumoren eingesetzt werden.

YB-1 (Y-box binding protein-1) ist ein multifunktionelles Protein, das als Stress-regulierter Transkriptionsfaktor die Expression verschiedener Gene, die mit Zellwachstum, Medikamentenresistenz und DNA-Synthese zusammenhängen, steuert [1, 2]. Durch YB-1 wird auch die Genexpression von MDR1, dem Gen, das für P-Glykoprotein kodiert, reguliert. P-Glykoprotein ist ein Transporter, der zellschädigende Substanzen aus der Zelle befördert [3]. Darüber hinaus ist das Kälteschockprotein an der Translation von mRNA und dem RNA-Metabolismus beteiligt und spielt bei DNA-Reparaturprozessen eine Rolle [1, 2].

YB-1 bei Brustkrebs

In einer Studie des Max-Delbrück-Zentrums in Berlin konnte bei einem Großteil der Brustkrebspatienten eine starke YB-1 Expression nachgewiesen werden. Die hohe Expressionsrate wurde mit Medikamentenresistenz und schlechterem klinischen Erfolg einer Therapie in Zusammenhang gebracht. In der Studie wurden in einem transgenen Mausmodell mittels Hämagglutinin-markiertem YB-1 verschiedene Brustkarzinome hervorgerufen. YB-1 induziert folglich eine genetische Instabilität, die vor allem durch Zunahme der Zentrosomen-Zahl bedingt wird [1]. YB-1 könnte bei Brustkrebs speziell an der Entstehung von Resistenzen gegen Paclitaxel beteiligt sein, einem Zytostatikum aus der Pazifischen Eibe, das zur Krebsbehandlung eingesetzt wird [4]. Von 27 untersuchten Brustkrebsgewebeproben, die mit Paclitaxel behandelt worden waren, konnte bei neun (33 Prozent) Proben eine Verlagerung der YB-1 Expression vom Zellplasma in den Zellkern beobachtet werden. Zudem ließ sich eine verstärkte Expression des P-Glykoproteins im Verlauf der Behandlung nachweisen. Eine japanische Arbeitsgruppe wies eine Korrelation zwischen der YB-1 Expression im Zellkern und einer erhöhten P-Glykoproteinkonzentration nach [4]. Eine Analyse mittels Konfokalmikroskop ergab, dass Paclitaxel in MCF7 Zellen die Verlagerung von YB-1 bewirkt. Das Zytostatikum verstärkte die Bindung von YB-1 an die Y-Box des MDR1-Promotors, sodass die Promotoraktivität während der Behandlung hochreguliert wurde [4]. Durch Überexpression des YB-1-regulierten Transporters P-Glykoprotein kann bei Brustkrebs eine Multiresistenz entstehen. Bei Medikamenten-empfindlichen MCF-7 Zellen ließ sich YB-1 nur im Zytoplasma nachweisen. Die YB-1 Überexpression induzierte im Experiment bei den nicht resistenten Brustepithelzellen die Expression des MDR1-Gens und Multiresistenz [3]. In allen 27 Fällen der Studie wurde YB-1 bei unbehandeltem primären Brustkrebs im Zytoplasma exprimiert, während es im normalen Brustgewebe dieser Patienten nicht nachweisbar war. Bei neun der 27 Tumore konnte YB-1 auch im Zellkern lokalisiert werden. In diesen Fällen wurde auch eine hohe P-Glykoproteinkonzentration gefunden. YB-1 könnte daher eine Rolle in der primären, intrinsischen Multiresistenz spielen [3]. Eine gesteigerte YB-1 Expression wirkt sich auch negativ auf die Rückfallwahrscheinlichkeit nach operativer Entfernung des Tumors mit anschließender Chemotherapie aus. Sie weist darüber hinaus auf eine Medikamentenresistenz und Brustkrebsaggressivität hin: ohne Chemotherapie blieben Patienten mit niedriger YB-1 Expression gesund, während die Fünf-Jahres-Rückfallrate der Patienten mit hoher YB-1 Expression bei 30 Prozent lag [5]. YB-1 lässt demnach die Identifikation von Risikopatienten sowohl bei der Behandlung mit Chemotherapie als auch ohne zu und ist ein unabhängiger tumorbiologischer Faktor, der als Grundlage für klinische Entscheidungen genutzt werden kann [5].

YB-1 bei Lungenkrebs

YB-1 wurde in einer Studie der Ohio State Universität im Mausmodell als Kandidat für die Lungentumorprogression (LTP) entdeckt, da bei dem Gen ein Expressionsunterschied zwischen Lungenadenom und –adenokarzinom bestand [6]. Die Zellkernexpression von YB-1 ist bei Lungenkarzinomen ein unabhängiger prognostischer Marker [7, 8]. Eine Untersuchung der Kyushu Universität an Lungenkarzinomen zeigte, dass von insgesamt 196 immunhistologisch untersuchten Tumoren 88 (44,9 Prozent) das Kälteschockprotein YB-1 im Zellkern exprimierten.

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