Neue Wirkung von Fluconazol untersucht Hilft Pilzmedikament bei defekter Nierenfunktion?

Ein Mittel gegen Pilzinfektion könnte eine zweite Karriere starten – als Pharmazeutikum gegen Wasserharnruhr. Die seltene Nierenkrankheit äußert sich in stark erhöhtem Wasserverlust über den Urin. Forscher des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin haben in ersten Tests mit Nagern nun gezeigt, dass das Medikament die Wasserrückgewinnung aus dem Urin verbessern kann. Tests an ausgewählten Patienten sollen folgen.

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Max-Delbrück-Centrum für molekulare Medizin

Berlin – Das Medikament Fluconazol ist als Mittel gegen Pilzbefall längst zugelassen und im Einsatz.

Nun haben Forscher des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin (MDC) überraschende neue Eigenschaften entdeckt. Die Substanz hilft, Wasser aus dem Urin zu ziehen. Das wiesen die Forscher in Nagern nach. Patienten mit seltenen genetischen Krankheiten, bei denen der Wassertransport der Niere beeinträchtigt ist, könnte das Pilzmittel in Zukunft helfen.

Wasserharnruhr (Diabetes insipidus) ist eine solche seltene Krankheit. Bei Patienten rauschen bis zu 20 Liter Harn täglich in die Toilette, und ebenso viel müssen sie auch trinken. Das schränkt das Leben der Erkrankten stark ein. Bei ihnen entzieht die Niere dem Harn nicht genügend Wasser. Dies kann genetische Ursachen haben, aber auch durch Medikamente ausgelöst werden.

Fluconazol aktiviert Wasserkanäle der Niere

Wissenschaftler um Professor Kai Schmidt-Ott vom MDC in Berlin haben nun untersucht, wie das Pilzmedikament Fluconazol bei der Behandlung von Krankheiten wie Diabetes insipidus helfen könnte. Sie fanden heraus, dass das Arzneimittel winzige Wasserkanäle (Aquaporine) in den Zellen der Niere aktiviert, die in kleinen Vorratsbläschen gespeichert werden. Einmal aktiviert, bilden sie Poren in der Zelloberfläche, durch die Wassermoleküle fließen können. Die Niere transportiert so Wasser aus dem Harn zurück in den Körper.

Normalerweise wird dieser Prozess durch das Hormon Vasopressin exakt gesteuert. „Wenn das Hormon fehlt oder an der Zelle nicht wirken kann, kann dies zu massiven Verlusten an freiem Wasser über den Urin führen“, sagt Dr. Christian Hinze aus dem Team des Nierenspezialisten Schmidt-Ott am MDC. „Fluconazol schafft das auch ohne Hormon, zu einem gewissen Grad.“

Etwa 30 Prozent der normalen Wasserrückgewinnung kann Fluconazol bei Mäusen wiederherstellen. Dies wiesen Hinze und seine Kollegin Dr. Tanja Vukićević an Tieren nach, bei denen die Vasopressin-Wirkung durch einen anderen Wirkstoff außer Kraft gesetzt wurde.

Grenzen der Wirksamkeit von Fluconazol

Durch diese Versuche können die Wissenschaftler besser einschätzen, ob sich die Substanz überhaupt als neues Therapeutikum für den Menschen eignet. „Fluconazol nützt nur etwas, wenn in der Nierenzelle noch die Maschinerie für die Aquaporine intakt ist“, sagt Dr. Enno Klußmann, der mit Schmidt-Ott die Arbeiten geleitet hat. Patienten, deren Aquaporin-Gen mutiert ist, könnte eine zukünftige Therapie mit Fluconazol deshalb nicht helfen.

Hoffnung gibt es jedoch für die Betroffenen, deren Körper erblich bedingt zu wenig Vasopressin produziert, oder deren Nierenzellen durch eine Mutation gegenüber dem Hormon unempfindlich sind. Zudem scheidet etwa die Hälfte der Personen, die Lithiumpräparate als Medikament einnehmen müssen, zu viel Wasser aus. Auch ihre Nieren reagieren nicht mehr ausreichend auf das Hormon und könnten im Prinzip von Fluconazol profitieren.

Vielversprechende Ergebnisse in Mäusenieren

„Jeder Mensch erzeugt in seinen Nieren täglich ganze 180 Liter Primärharn“, sagt Hinze. „Am Ende dürfen aber nur wenige Liter pro Tag als Urin entstehen.“ Dafür ziehen die winzigen Röhrchen, die den Harn ins Nierenbecken leiten, je nach Bedarf mehr oder weniger Wasser aus der Flüssigkeit. Entscheidend für die hormonell gesteuerte Feinabstimmung dieses Prozesses sind die letzten Abschnitte dieser Leitungsbahnen, die Sammelrohre.

An dieser Stelle greift das ursprünglich zur Pilzbekämpfung entwickelte Arzneimittel Fluconazol ein. Die MDC-Forscherin Vukićević kultivierte die Zellen des Sammelrohrs von Ratten in der Petrischale und analysierte die Wirkung im Detail. In ihren Versuchen beobachtete sie, wie die Aquaporin-Moleküle unter dem Einfluss des Medikaments an die Oberfläche der Zelle wandern. Ein befreundetes Team von der Christian-Albrechts-Universität Kiel präparierte die winzigen Sammelrohre aus Mäusenieren und wies dort direkt nach, dass Fluconazol den Wassertransport verbessert.

Erste Studie am Menschen geplant

Bereits 2013 hatten Wissenschaftler um Klußmann in einem Screening-Test entdeckt, dass Fluconazol die Lokalisation der Aquaporine beeinflusst.

Als nächsten Schritt planen die Forscher eine Studie an einigen wenigen Personen. Erst dann könne sich zeigen, ob das Medikament auch beim Menschen den erhofften Effekt hat. „Es bleibt natürlich abzuwarten, ob eine solche Therapie wirksam und gleichzeitig verträglich wäre“, sagt Klußmann. „Auch wenn es nur wenigen Menschen hilft, wäre es die Mühe wert gewesen.“

Originalpublikation: Tanja Vukicevic, Christian Hinze, et al.: Fluconazole Increases Osmotic Water Transport in Renal Collecting Duct through Effects on Aquaporin-2 Trafficking. Journal of the American Society of Nephrology, Vol. 30, Issue 4, April 2019 ; DOI: 10.1681/ASN.2018060668

* Dr. M. Ballaschk, Max-Delbrück-Centrum für molekulare Medizin, 13125 Berlin

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