Zielgenaue Immunsuppression Mit Killerzellen die Organabstoßung aufhalten

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Eine Organspende kann ein Leben retten. Doch muss der Empfänger lebenslang Medikamente nehmen, um das eigene Immunsystem zu unterdrücken und so eine Abstoßung des Spenderorgans zu verhindern. Ein Forschungsteam aus Hannover entwickelt nun genetisch veränderte Killerzellen gegen genau jene Immunzellen, die das Transplantat zerstören wollen.

Wenn ein Organ unheilbar erkrankt ist und versagt, bleibt als letzte Behandlungsmöglichkeit nur eine Transplantation. Allerdings erkennt das Immunsystem des Empfängers das Spenderorgan anhand von Gewebemerkmalen als fremd und greift es an. Um eine Abstoßung zu verhindern oder zumindest zu verzögern, muss das Immunsystem unterdrückt werden – und zwar lebenslang. Diese immunsuppressiven Therapien funktionieren häufig so, dass sie die Aktivität der Abwehrzellen einschränken und dadurch die Bildung von Antikörpern und die Aktivierung von Immunzellen verhindern. Dieser Mechanismus schützt zwar das Spenderorgan, aber erleichtert gleichzeitig auch Infektionen durch Viren, Pilze und Bakterien.

Um die Organfunktion zu erhalten, ohne gleichzeitig die komplette Immunabwehr auszuschalten, entwickelt ein Forschungsteam um Dr. Anna Christina Dragon vom Institut für Transfusionsmedizin und Transplant Engineering der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) nun eine neue Zelltherapie: Anstatt wie bislang üblich die Immunreaktion komplett zu unterbinden, möchte die Biomedizinerin gezielt nur diejenigen Antikörper-produzierenden Immunzellen eliminieren, die eine Organabstoßung verursachen. Das Projekt wird von der Else-Kröner-Fresenius-Stiftung über 36 Monate mit rund 280.000 Euro gefördert.

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Killerzellen gegen einen Teil des Immunsystems einsetzen

„Verantwortlich für die Abstoßung ist zu einem ganz maßgeblichen Teil die humorale Immunantwort durch bestimmte B-Zellen, die das Transplantat als fremd erkennen“, erklärt MHH-Forscherin Dragon. Entscheidend dafür sind Strukturen auf der Oberfläche der Körperzellen, die so genannten humanen Leukozyten-Antigene (HLA). Anhand dieser Gewebemerkmale kann unser Immunsystem zwischen eigenem und fremdem Gewebe unterscheiden. Je ähnlicher sich die HLA-Merkmale von Organspender und -empfänger sind, desto geringer ist die Gefahr einer Abstoßung.

Identische HLA-Merkmale finden sich aber fast ausschließlich bei einigen Geschwistern. Werden die fremden HLA-Merkmale des Transplantats von B-Zellen mit einer Anti-Spender-HLA-Spezifität erkannt, bilden sie Antikörper. Diese binden sich an die Zellen des gespendeten Organs und leiten deren Zerstörung ein.

„Um diese Antikörper-produzierenden B-Zellen zu eliminieren, bevor sie einen Schaden anrichten können, nutzen wir andere Immunzellen des Patienten – die so genannten T-Zellen. Diese wandeln wir durch eine gentechnische Modifikation so in Killerzellen um, dass sie exakt die verantwortlichen B-Zellen eliminieren, die ansonsten Antikörper gegen das Transplantat bilden würden“, erklärt Dragon.

Rezeptoren leiten den Weg

Entscheidend für den Erfolg der Methode ist es, die T-Zellen mit einem künstlichen Rezeptor auszurüsten. Dieser besteht aus einem äußeren HLA-Molekül, das sich passgenau an die Anti-HLA-Struktur der B-Zellen heftet, sowie aus einer inneren Signaleinheit. Dieser Rezeptor leitet die T-Killerzelle dann wie ein Navigationsgerät zu den B-Zellen. Diese Helfer gegen eine Organabstoßung nennt die Forscherin „CORA-T-Zellen“ (T cells overcoming rejection by antibodies). „Der Ansatz hat das Potenzial, das langfristige Überleben des gespendeten Organs nach einer Transplantation wirksam zu verbessern“, betont Professorin Dr. Britta Eiz-Vesper, Immunologin am Institut und Expertin für Immuntherapien.

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Zellkulturtests verliefen erfolgreich

In Vorarbeiten hat Dragon bereits in der Zellkultur nachgewiesen, dass das Prinzip funktioniert. Sie stattete T-Zellen mit einem Rezeptor aus dem häufigsten HLA-Merkmal aus (HLA-A2) und beobachtete, dass diese CORA-T-Zellen tatsächlich genau die B-Zellen aufspürten und zerstörten, die über die passgenauen Antikörper gegen HLA verfügten. Das führte zu einer deutlich verringerten Ausschüttung der schädlichen Antikörper. Ebenfalls in der Zellkultur vorhandene B-Zellen mit einer anderen Spezifität wurden dagegen komplett verschont.

Aktuell werden zwei weitere HLA-Rezeptoren gebaut und getestet. „Es gibt mehrere Gene im HLA-System, die zudem in ganz vielen Varianten vorliegen“, stellt die Forscherin fest. „Ich konzentriere mich auf die bei einer Transplantation wichtigsten und am weitesten verbreiteten Varianten.“ Ziel sei es, schon bald eine CORA-T-Zell-Bank mit den häufigsten HLA-Varianten aufzubauen und diese dann maßgeschneidert für Patienten bei Transplantationen zur Verfügung stellen zu können.

„Der Ansatz würde auch helfen, die in Deutschland bestehende Problematik der Nieren-Lebendspenden zu verbessern“, betont Institutsleiter Professor Dr. Rainer Blasczyk. Denn hierzulande dürfen nur Verwandte ersten und zweiten Grades, Ehe- oder Lebenspartner ihre Niere spenden. „Die Spendenden werden also nicht danach ausgesucht, ob ihr Organ gut zu der Empfängerin oder dem Empfänger passt, was spätestens bei der Zweittransplantation zu enormen Problemen führt“, bedauert der Transplantationsmediziner. „Mit diesem völlig neuen Ansatz der CORA-T-Zellen kann das bislang ungelöste Problem der HLA-Unverträglichkeiten bewältigt werden und das langfristige Überleben von Transplantaten rückt in greifbare Nähe.“

Mit Leonardo-da-Vinci-Award ausgezeichnet

Auch die Fachwelt sieht das Potenzial der neuen Zelltherapie. Bei dem Treffen der Europäischen Gesellschaft für Organtransplantation (ESOT) im September in Athen wurde Dragon für ihre Arbeit mit dem höchsten Preis ausgezeichnet, dem mit 10.000 Euro dotierten Leonardo-da-Vinci-Award. Doch die Möglichkeiten der Anwendung gehen über die Transplantationsmedizin hinaus. „Überall, wo Antikörper-vermittelte Immunantworten Probleme bereiten, könnte der Einsatz dieser Killer-T-Zellen helfen“, erklärt Immunologin Eiz-Vesper. Das betrifft neben Abstoßungsreaktionen auch Allergien oder Autoimmunerkrankungen. Dragon ergänzt: „Wenn wir die Erkennungsstrukturen der Rezeptoren austauschen, können wir die Killerzellen theoretisch gegen alle möglichen antikörperproduzierenden B-Zellen losschicken.“

Weiterführende Literatur: Anna C. Dragon, Agnes Bonifacius, Murielle Verboom, Michael Hudecek, Constanca Figueiredo, Rainer Blasczyk, Britta Eiz-Vesper: Depletion of alloreactive B cells by chimeric alloantigen receptor T cells with drug resistance to prevent antibody-mediated rejection in solid organ transplantation, Preprint; DOI: 10.1101/2023.07.25.550322

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