Antigerinnungsmittel aus Insektenspeichel-Proteinen Mit Zecke, Mücke und Tsetse-Fliege gegen Thrombosen

Ein Angriff von drei Seiten war das Ziel, was Forscher bei der Entwicklung eines neuen Thrombosewirkstoffs verfolgten. Durch Kombination von Proteinen aus Tsetse-Fliege und Zecke bzw. Mücke stellten sie einen neuen Hybridhemmstoff her, der drei Zentren des Thrombinmolekül gleichzeitig angreift. Damit ist er effizienter als ähnliche, rein natürliche Stoffe, die nur zwei Zentren abdecken.

Frankfurt a.M. – Herzinfarkte und Embolien gehen häufig auf eine Thrombose zurück, also die Blockade wichtiger Blutgefäße. Wissenschaftler haben nun einen neuen Hemmstoff gegen das Thrombose auslösende Enzym Thrombin entwickelt, der erstmals dreifach wirksam ist.

Das Enzym Thrombin ist normalerweise dazu da, bei einer frischen Wunde die Gerinnung von Blutplättchen und die Einlagerung von Fibrin zum Wundverschluss auszulösen. Allerdings kann eine unkontrollierte Aktivität von Thrombin innerhalb von Blutgefäßen zu einer Verstopfung führen – eine tödliche Gefahr für Betroffene.

Von blutsaugenden Insekten abgeschaut

Auf der Suche nach neuen, stärkeren Wirkstoffen nahmen der Chemiker Prof. Richard J. Payne von der Universität Sydney (Australien) und ein internationales Team von Wissenschaftlern die Wirkungsweise bekannter Thrombin-Hemmstoffe unter die Lupe. In der Natur nutzen viele stechende und blutsaugende Insekten natürliche Thrombosehemmstoffe, um die Blutgerinnung im Einstichkanal zu stoppen. Einige davon wurden bereits zu Medikamenten: Das am häufigsten eingesetzte, gegen Thrombin gerichtete Antigerinnungsmittel ist Hirudin, ein aus Blutegeln isoliertes Peptid.

Natürliche Wirkstoffe aus Insektenspeichel blockieren am Thrombin normalerweise zwei von drei wichtigen Bereichen, nämlich die Stelle der Substratspaltung sowie eine von zwei weiteren Regionen auf der Oberfläche des Enzyms, die für die Regulation der Gerinnung wichtig sind.

Payne und sein Team hatten sich vorgenommen, alle drei Zentren des Thrombins gleichzeitig mit einem Wirkstoff zu erreichen. Dazu verknüpften sie ein aus der Tsetse-Fliege isoliertes Peptid, den Tsetse-Thrombin-Inhibitor TTI, entweder mit dem Wirkstoff Variegin aus einer tropischen Zecke oder mit dem Hemmstoff Anophelin von der Malaria-übertragenden Anopheles-Stechmücke. Die so generierten hybriden Peptide sollten jeweils alle drei Bindungsstellen von Thrombin überspannen.

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Hybrid-Hemmstoff mit vielfacher Wirksamkeit

Das Vorhaben der Wissenschaftler gelang: Nach Angaben der Autoren zeigten die „Konstrukte aus beiden Hybridreihen ausnehmend starke Thrombin-hemmende Aktivitäten“. Mit einer 30- und sogar 385-fach höheren Aktivität als das jeweilige Stammpeptid, waren die Hybride nach dem Vorbild von Tsetsefliege und Stechmücke besonders gute Thrombin-Hemmstoffe (TTI-Anophelin-Hybride). Die anderen Hybride lieferten immerhin noch zwei- bis zehnfache Verbesserungen. Auch in menschlichem Plasma, wo Rückkopplungen und andere Faktoren den Test komplizierter machen, hemmten die hybriden Peptide wirkungsvoll die Neubildung von Thrombin sowie die Plättchenaggregationen.

Um die Wirkstoffe auch im echten Körper zu testen, applizierten die Forscher das TTI-Variegin-Konstrukt im Mausmodell. Dort ließen sie einen Thrombus mindestens mit der gleichen Effizienz schrumpfen wie mit dem herkömmlich verwendeten Antigerinnungsmittel Hirudin und senkten die Fibrineinlagerung. Die Gruppe hofft nun, dass ihre Arbeit nicht nur wirkungsvolle Gerinnungshemmer hervorbringt, sondern auch bei der Konzeption von anderen Peptid-basierten Wirkstoffen helfen wird.

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Originalpublikation: Prof. Richard J. Payne et al.: Potent Trivalent Inhibitors of Thrombin through Hybridization of Salivary Sulfopeptides from Hematophagous Arthropods, Angewandte Chemie, Nr. 04/2021, 29.1.2021; DOI: 10.1002/ange.202015127

* Dr. K. J. Schmitz, GDCh - Gesellschaft Deutscher Chemiker, 60486 Frankfurt am Main

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