Molekulare Ursache von Zwangsstörungen Wie zwanghaftes Verhalten im Gehirn entsteht

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Hände mehrmals hintereinander Waschen, alle Straßenlaternen beim Vorbeigehen antippen oder jedes Mal die Stufen zur Wohnung zählen – zwanghaftes repetitives Verhalten hat viele Ausprägungen. Welche molekulare Ursache hinter solchen Störungen liegt, haben Forscher im Mausmodell untersucht. Sie fanden sie heraus, dass zwei Proteine eine wichtige Rolle beim Auftreten von zwanghaftem Verhalten spielen.

Unser Gehirn ist wie der Computer unseres Körpers. Über ein komplexes Zusammenspiel von verschiedenen Nervenzellen in unterschiedlichen Bereichen steuert und regelt es alle wichtigen Funktionen, etwa das Atmen, wie wir uns bewegen und sprechen oder dass wir auf Reize unserer Umwelt mit bestimmten Verhaltensmustern reagieren. Beim Steuern von zielgerichtetem Verhalten spielt der so genannte cortico-striatale Schaltkreis eine wichtige Rolle. Er verbindet, wie der Name bereits verrät, die Großhirnbereiche Cortex und Striatum. „Wir wissen bereits, dass menschliche Verhaltensstörungen, bei denen ein bestimmtes Verhalten zwanghaft immer wieder ausgeführt wird, mit diesem Schaltkreis oder Netzwerk in Zusammenhang gebracht werden“, sagt Professorin Dr. Tanja Maritzen, die an der Rheinland-Pfälzischen Technischen Universität (RPTU) in Kaiserslautern zu Nanophysiologie forscht. Doch bei vielem, was in diesem Hirnbereich auf molekularer Ebene passiert, tappt die Wissenschaft noch im Dunkeln.

In einer aktuellen Studie hat die Kaiserslauterer Arbeitsgruppe nach möglichen Ursachen für zwanghaft repetitives Verhalten im Gehirn gesucht. Dabei arbeiteten sie eng mit dem Team um Professor Dr. Volker Haucke zusammen, der u. a. am Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) in Berlin tätig ist. Die Forscher haben sich mit zwei bestimmten Proteinen befasst, denen in im cortico-striatalen Schaltkreis eine wichtige Rolle zukommt. „Intersectin1 und Intersectin2 sind große Gerüstproteine, die viele Interaktionsstellen aufweisen“, sagt Haucke. „Vorangegangene Forschungsarbeiten haben belegt, dass ihre Mutation im Menschen mit Verhaltensauffälligkeiten korreliert.“

Der neuronale Mechanismus der Motivation

Warum wir tun, was wir tun: zielgerichtetes Verhalten im Gehirn

Fehlendes Protein lässt Mäuse springen

Um zu untersuchen, welche Rolle den beiden Gerüstproteinen bei der Erregungsübertragung im Hirn zukommt, hat das Team bei Mäusen die Produktion dieser Proteine abgeschaltet. Dabei hat sich gezeigt, dass die Intersectine extrem wichtig für den Organismus sind, da ein Teil der Knockout-Mäuse früh verstirbt.

Bei einem anderen Teil kam es zu Auffälligkeiten in ihrem Verhalten: Sie haben sich auf den Hinterbeinen in die Ecke gestellt und sind viele Male hintereinander hoch- und heruntergesprungen. „Eine solche Symptomatik, dass ein bestimmtes, eigentlich sinnloses Verhalten zwanghaft wiederholt wird, ist auch bei neuropsychiatrischen Krankheiten bekannt“, sagt Nanophysiologin Maritzen. Dazu zählen beispielsweise Autismus-Spektrum-Störungen und Zwangsstörungen.

Zentral für die Signalweiterleitung

Doch was läuft auf molekularer Ebene falsch? Im Blick hat das Team hier insbesondere den NMDA-Rezeptor. „Wir haben gesehen, dass das Fehlen der beiden Proteine dazu führt, dass es weniger dieser Rezeptoren an den Enden der Nervenzellen, den Synapsen, gibt“, erläutert Leibniz-Forscher Haucke. Dies ist aber entscheidend für die Weiterleitung von Signalen von einer Nervenzelle zur anderen. Dabei leiten Neurotransmitter die Erregung zwischen den Zellen weiter und docken dazu an Rezeptoren an. „Die Intersectine sind als Gerüstproteine wichtig, um diesen Rezeptor an der Synapse zu stabilisieren“, fährt Haucke fort.

Allein ursächlich für die Entstehung von Verhaltensauffälligkeiten ist der Ausfall der Proteine nicht. Es ist vielmehr ein Baustein in einem komplexen molekularen System. Die Studie hat geholfen, einen Teil davon besser zu verstehen, und bekräftigt die Vorstellung, dass Mutationen in Intersectinen zu neurologischen Symptomen führen können. Zudem hat sie gezeigt, dass der NMDA-Rezeptor ein potenzieller Kandidat ist, um eine Wirkstoff-Therapie bei neuropsychiatrischen Erkrankungen zu entwickeln.

Originalpublikation: Dennis Vollweiter, Jasmeet Kaur Shergill, Alexandra Hilse, Gaga Kochlamazashvili, Stefan Paul Koch, Susanne Muelle, Philipp Boehm-Sturm, Volker Haucke, Tanja Maritzen: Intersectin deficiency impairs cortico-striatal neurotransmission and causes obsessive-compulsive behaviors in mice, Proceedings of the National Academy of Sciences; DOI: 10.1073/pnas.2304323120

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