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Meilenstein Morbus Parkinson – Entdeckung der Krankheitsursache rückt näher

| Autor / Redakteur: Beatrice Hamberger* / Dr. Ilka Ottleben

Ein in Zusammenhang mit Parkinson wichtiges Protein konnte nun erstmals in gesunden Zellen sichtbar gemacht werden. Klar ist jetzt, dass sich seine Struktur im Krankheitsverlauf dramatisch verändert. Die Ergebnisse sind ein Meilenstein auf dem Weg, endlich die Krankheitsursache und damit Optionen für die ursächliche Behandlung von Parkinson zu finden.

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Zustand des Proteins α-Synuclein in lebenden, gesunden Zellen (Ausschnitt) ...
Zustand des Proteins α-Synuclein in lebenden, gesunden Zellen (Ausschnitt) ...
(Bild: FMP Berlin)

Berlin – Das Protein α-Synuclein spielt bei Parkinson und anderen neurodegenerativen Erkrankungen eine wichtige Rolle. Obwohl man sehr viel über die Struktur des Proteins innerhalb der parkinsontypischen Amyloid-Ablagerungen weiß, wusste man bislang nichts über seinen ursprünglichen Zustand in der gesunden Zelle. Wissenschaftler vom Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP) in Berlin konnten das Protein jetzt erstmals mit Hilfe von hochauflösenden spektroskopischen Verfahren in gesunden Zellen sichtbar machen. Überraschendweise fanden sie einen strukturlosen Zustand vor. Die neuen Erkenntnisse sind ein Meilenstein für die Forschung weltweit: Jetzt weiß man, dass sich die Struktur des Proteins im Krankheitsverlauf dramatisch verändert.

Parkinson, Alzheimer oder Huntington durch Amyloid-Ablagerungen gekennzeichnet

Neurodegenerative Erkrankungen wie Parkinson, Alzheimer oder Huntington haben eines gemeinsam: Im Gehirn lagern sich sogenannte Amyloid-Aggregate ab. Amyloid ist der Oberbegriff für Protein-Fragmente, die der Körper produziert, und die letztlich zum Untergang von Nervenzellen führen. Das Protein α-Synuclein ist eine der Hauptkomponenten der Amyloid-Aggregate und spielt daher bei der Entstehung von Parkinson eine große Rolle. Über die strukturellen Aspekte dieser Aggregate ist viel bekannt. So weiß man, dass α-Synuclein eine sehr konkrete Struktur hat, ihm also ein Bauplan zugrunde liegt, der einem bestimmten Muster folgt. Und man weiß, dass im Gegensatz dazu das isolierte, aufgereinigte Protein keinerlei Struktur besitzt.

Doch wie α-Synuclein innerhalb einer gesunden Zelle aussieht, war bislang unbekannt. Dabei lassen sich krankhafte Veränderungen nur dann umfassend erklären, wenn man auch den ursprünglichen Zustand des Proteins kennt. Forscher vom Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP) in Berlin haben deshalb die Beschaffenheit des Proteins in gesunden Zellen buchstäblich unter die Lupe genommen. Als erstes Forscherteam weltweit gelang es ihnen, α-Synuclein in neuronale und nicht-neuronale Zellen zu überführen – und sichtbar zu machen. Möglich machte das eine Kombination aus der Kernspinresonanz-Spektroskopie (NMR) und der Elektronenspinresonanz- Spektroskopie (EPR), zwei Verfahren, die es mit atomarer Auflösung erlauben, die strukturellen Begebenheiten eines Proteins zu charakterisieren.

„Kennen jetzt den Ausgangspunkt von α-Synuclein“

„Wir fanden jenen strukturlosen Zustand vor, den das Protein auch in aufgereinigtem Zustand hat“, erläutert Dr. Philipp Selenko, Leiter der Forschungsgruppe In-cell NMR Spectroscopy, die Forschungsergebnisse. „Das ist eigentlich sehr überraschend, weil man sich bisher nicht vorstellen konnte, wie so ein strukturloser Zustand überhaupt in einem zellulären Milieu überlebt.“

Anscheinend können Zellen aber sehr wohl mit unstrukturierten Proteinen umgehen. Die in „Nature“ publizierten Aufnahmen zeigen, wie das Protein in der gesunden Zelle die so genannte NAC-Region vor dem Eindringen fremder Moleküle schützt. Diese zentrale Region ist maßgeblich an der Ausbildung der hochstrukturellen Amyloid-Aggregate beteiligt. Warum die schützenden Eigenschaften des Proteins bei neurodegenerativen Krankheiten verlorengehen, ist eine der Kernfragen, mit denen sich die Forschung künftig beschäftigen wird. „Im kranken Zustand muss sich dieses Protein strukturell so verändern, dass die NAC-Region für andere Moleküle zugänglich wird, so dass sich diese Regionen aneinander anlagern können, zu wachsen beginnen und dadurch die Amyloid-Strukturen ausbilden“, vermutet Biophysiker Selenko.

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