Multiple Sklerose MS-Medikament mit biotechnologischen Mitteln verbessert

Multiple Sklerose (MS) ist eine der häufigsten Krankheiten des zentralen Nervensystems. Am Fraunhofer-Institut IGB in Stuttgart und Hannover wurde das erste therapeutisch wirksame Medikament gegen MS entwickelt, an dessen Entwicklung keine Humanmediziner beteiligt waren. Das Interferon-beta wurde unter Einsatz biotechnologischer Methoden vollständig in Säugetierzellen hergestellt.

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Fraunhofer-Institut für Grenzflächen- und Biover- fahrenstechnik (IGB)

An Multipler Sklerose leiden weltweit etwa 2,5 Mio. Menschen, so Prof. Dr. Herwig Brunner, Leiter des Fraunhofer-Instituts für Grenzflächen und Bioverfahrenstechnik IGB. Behandlungserfolge wurden bisher nur mit Interferon-beta, einem körpereigenen Protein, erzielt. Dieser Wirkstoff verlangsamt das Fortschreiten der Krankheit und verringert die Häufigkeit der für MS typischen „Schübe“. Ein Interferon-beta-1a, dessen biotechnische Herstellung am Fraunhofer-Institut für Grenzflächen- und Bioverfahrenstechnik IGB in Stuttgart in Zusammenarbeit mit der Biotech-Firma Cinnagen bis in den Pilotmaßstab vorangetrieben und optimiert wurde, erhielt nun die Zulassung als Biogenerikum der iranischen Arzneimittelbehörde. Das Medikament Cinnovex durchlief dabei am IGB in Stuttgart und Hannover sämtliche Laborstufen. Die IGB-Forschergruppe um Prof. Bernd Otto, ehemaliger Mitarbeiter am Fraunhofer IGB und heute Leiter der AG Molekularbiologie und Proteindesign an der Tierärztlichen Hochschule Hannover, initiierte das Projekt, isolierte und klonierte das körpereigene Interferon-beta-Protein und bestimmte auch dessen Aktivität.

Am Fraunhofer IGB wurde es unter der Bezeichnung Interferon-beta-1a gentechnisch in eine Säugerzelle eingeschleust. Nach der Transfektion (Einbringen von Fremd-DNA in eukaryotische Zellkulturzellen) wurden die Plasmide in die Wirtszelllinie integriert. Als Säugerzelllinie verwendete Prof. Otto die gut erforschten „Chinese Hamster Ovarian Cells“ (CHO), die sehr rasch proliferieren. Bei 37 °C verdoppeln sie sich binnen 24 Stunden und vermehrten so gleichzeitig die eingeschleuste Gensequenz für die Herstellung von Interferon-beta-1a. Dem Gen wurde ein sog. Promoter vorgeschaltet. Ein 23 Aminosäuren langes Sekretionssignal wird von der CHO-Zelle erkannt, die das Interferon-beta-Protein durch die Zellmembran in das Kulturmedium sekretiert. Dort wird es isoliert und durch Chromatographie gereinigt.

Wenn diese Protein-Lösung steril, aktiv und pyrogenfrei ist, kann sie nach den entsprechenden Tests für die Medikamentenherstellung verwendet werden. Ausgeschlossen wurde nach in-vitro-Versuchen von den Fraunhofer-Wissenschaftlern das sog. Interferon-beta-1b, das in einer Bakterienkultur vermehrt wurde und sich als biologisch weniger aktiv erwies.

Internationale Arbeitsteilung bei Herstellung des Interferon-beta

Anschließend übernahm die biochemische Arbeitsgruppe um IGB-Direktor Prof. Brunner in Stuttgart die Fortführung der Interferon-Herstellung. Die Fermentationen wurden bis in den Zehn-Liter-Bereich vorangetrieben, was faktisch eine lange Entwicklungsarbeit und hohe Kosten für das Institut bedeutete. Nach Aufreinigung bleiben in einem Liter Fermentation nach 24 Stunden ca. fünf Milligramm reines Interferon-beta zurück.

Bei der Produktion griffen die Wissenschaftler ausschließlich auf Säugetierzellen zurück, was dem Protein eine höhere biologische Aktivität verleiht, als wenn es in Bakterienzellen hergestellt wird. Der Wirkstoff ist so bereits glycosiliert. Die zusätzliche Zuckerkette stabilisiert die dreidimensionale Struktur des Proteins. Der Wirkstoff ist dadurch in einer zehnfach höheren Menge im Blut zu finden. Für die Herstellung von 1000 Milligramm reinem Interferon-beta-1a werden über 20 Tage benötigt. Als im Jahr 2003 das iranische Unternehmen Cinnagen als erstes Pharmaunternehmen mit einem Kooperationsersuchen an das IGB herantrat, war man gegen Erstattung der entstandenen Kosten gerne dazu bereit, eine Lizenz für die Produktion des Interferon-Medikaments zu gewähren. Zumal der weltweite Patentschutz, den der Wirkstoff Interferon-beta genießt, demnächst abläuft und zahlreiche neue Generika zu erwarten sind. Nachdem Prof. Brunner die antivirale Wirksamkeit seines neuen Pharmawirkstoffs nachgewiesen hatte, reichte das IGB Stuttgart ihn an Cinnagen weiter.

Das erst vor zehn Jahren gegründete Pharmaunternehmen in Teheran beschäftigt im Iran rund 120 Mitarbeiter. Vorab führte es sämtliche klinischen Studien bis Phase-IV durch. Nachdem über 100 iranische Patienten, die an MS erkrankt waren, das neue Medikament aus Europa erhalten hatten, war der therapeutische Nutzen von Cinnovex nachweisbar und die iranischen Arzneimittelbehörden erteilten die Zulassung.

Gegen die vereinbarte Abschlagszahlung übernahm Cinnagen die Herstellung und den Vertrieb von Cinnovex auf dem iranischen Markt. Nach den Worten von Haleh Hamedifarh, Geschäftsführerin von Cinnagen, würde ihr Unternehmen gerne das neue MS-Medikament in der EU anbieten, zumal dessen Einstandspreis um ein Vielfaches niedriger läge als ein komplett in Europa produziertes Interferon-beta-Medikament.

Zulassung des MS-Präparats in den USA und der EU noch nicht abschließend geprüft

Ob das neue Interferon-beta-Präparat aus dem Fraunhofer-IGB eines Tages auch in den EU-Staaten und USA zugelassen wird, konnte Prof. Brunner nicht konkretisieren. Er sucht gegenwärtig nach weiteren Interessenten aus dem Pharma-Bereich für die Zusammenarbeit an einem neu entwickelten Interferon-gamma.

*R. E. Schneider freier Wissenschafts-journalist, 72074 Tübingen

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