Optimierte Peptid-Wirkstoffe durch Pegylierung

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Hepatitis-C- und Hepatitis-B-Viren werden erfolgreich mit pegyliertem Interferon a-2α [7] behandelt, welches bei Hoffman-LaRoche unter dem Namen Pegasys, bei Schering-Plough unter dem Handelsnamen Pegintron vermarktet wird. Pegylierung verlängert die Serumhalbwertzeit von Interferon a-2α um das Zehnfache, von 6 bis 9 auf 72 bis 96 Stunden, und von Interferon α-2b von 6 bis 9 auf 40 Stunden. Eine einmal wöchentliche Anwendung dieses pegylierten Interferon α erzielte höhere Ausrottungsraten für Viren als die dreimal wöchentliche Standarddosierung von Interferon α, und dies bei vergleichbarem Sicherheitsprofil.

Etliche weitere pegylierte Peptide für eine Reihe von Erkrankungen befinden sich in verschiedenen Entwicklungsstadien.

Herausforderungen der Pegylierung

Zuweilen befinden sich die für eine Pegylierung relevanten Lysinreste in einem nicht zugänglichen Bereich des Peptids oder in der aktiven beziehungsweise der Bindungsstelle. In diesen Fällen können durch ortsspezifische Mutagenese freie Cysteinreste zur Verknüpfung mit PEG in einen vorbestimmten Bereich des Peptids geleitet werden. Dieses Verfahren wurde erfolgreich zur Pegylierung von rekombinantem GM-CSF angewandt, einem Zytokin, das die Proliferation von Makrophagen stimuliert und das im klinischen Bereich zur Behandlung von Melanomen, Morbus Crohn sowie myeloischer und hematopoietischer Erkrankungen einschließlich Neutropenie angewandt wird [3]. Aufgrund seiner kurzen zirkulierenden Halbwertzeit muss GM-CSF täglich injiziert werden. Durch Pegylierung konnte die Halbwertzeit von einer auf 22 Stunden verlängert werden.

Pegylierung und ihre Potenziale

Pegylierung steigert die Effektivität von Arzneimitteln, da diese mehr Zeit haben, ihre Wirkung im Körper zu entfalten. Doch darüber hinaus können die Wirkstoffe auch effizienter dorthin gelangen, wo sie benötigt werden. Eine intranasale Abgabe ist beispielsweise attraktiv für biologisch aktive Peptide, und Wissenschaftler von MDRNA Inc., vormals Nastech Pharmaceutical Company Inc., konnten nachweisen, dass pegylierte Peptide bei der nasalen Wirkstoffverabreichung als Permeationsverstärker fungieren können. Zudem wurden synthetische pegylierte Glykoproteine bereits anstelle von Viren beim gezielten Gentransfer verwendet [1]. Auf diese Weise verabreichte Gene konnten in vivo exprimiert werden.

PEG kann also Peptiden zum Ziel verhelfen, doch auch das Gegenteil trifft zu. PEG kann nachweislich eine zellabweisende Wirkung haben und etwa ein Wachstum von Säugetier- und Bakterienzellen auf medizinischen Implantaten aus Kunststoff oder Metall verhindern. Das Aufpfropfen auf diese Materialien war jedoch nicht ohne Probleme. Durch die Verknüpfung von PEG mit einem hydrophilen Molekül wurde das Polystyrol mit einer Schicht versehen, welche die Anhaftung von sowohl humanen umbilikalen venösen Endothelzellen als auch Staphylococcus aureus reduziert [6]. Weitere pegylierte Peptide zeigten eine Affinität zu anderen Implantatmaterialien wie Titan. Diese zytophoben Beschichtungen haben weitere potenzielle Anwendungen, etwa in proteomischen Analysen und Zellkulturtechnologien.

Zuweilen kann die Pegylierung zu einer Verringerung der Bindungsaffinität oder -aktivität im Vergleich zu unkonjugierten Peptiden führen. In jedem Fall jedoch wird dies durch die verlängerte Halbwertzeit mehr als ausgeglichen. Auch die leicht höheren Herstellungskosten durch Pegylierung sind mit Sicherheit eine lohnende Investition.

*G. Hu, American Peptide, Sunnyvale/USA

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