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Pegylierung Optimierte Peptid-Wirkstoffe durch Pegylierung

Autor / Redakteur: Gary Hu* / Dipl.-Chem. Marc Platthaus

Peptide sind vielversprechende Wirkstoffkandidaten. Ihre geringe Größe bereitet jedoch Schwierigkeiten bei der Verabreichung und gibt ihnen eine äußerst geringe Halbwertzeit, denn sie werden oft schon Minuten nach Verabreichung ausgeschieden und sind zudem einer möglichen Degradation durch proteolytische Enzyme ausgesetzt. Diese Probleme lassen sich durch Pegylierung, eine Verknüpfung der Peptide mit PEG (Polyethylenglykol), lösen.

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Polyethylenglycol (PEG) besteht aus einer sich wiederholenden Kette von Ethylenoxid (CH2CH2O)x. PEG-Moleküle sind lang oder kurz, gerade oder verzweigt. Bei einer Bindung an Peptide verknüpfen sich PEG-Gruppen mit einer reaktiven Gruppe auf dem Peptid – normalerweise Lysin, eventuell aber auch Asparaginsäure, Glutaminsäure, Cystein in freier Form, Serin, Theonin, N-endständiges Amin oder C-endständige Carbonsäure. Nach Verknüpfung mit einem Peptid geht jede Ethylenglykol-Untereinheit eine enge Assoziation mit zwei oder drei Wassermolekülen ein. Dies erhöht nicht nur die Wasserlöslichkeit, sondern auch die Größe des Peptids.

Nieren filtern Substanzen nach Größe, sodass das Hinzufügen des PEG-Molekulargewichts die renale Ausscheidung von kleinen Peptiden verlangsamt. Die globulare PEG-Struktur fungiert bei Peptiden zudem als Schutzschild gegen proteolytischen Abbau und verringert die Immunogenität von Fremdpeptiden, indem eine Aufnahme durch dendritische Zellen reduziert wird. PEG selbst ist weder immunogen noch toxisch. Durch Verlängerung der zirkulierenden Halbwertzeit von Peptidwirkstoffen, zuweilen etwa um das 100-fache, ermöglicht Pegylierung die Verwendung niedriger Dosen bei weniger häufiger Verabreichung. Dies spart Geld und Ressourcen, erhöht die Patienten-Compliance und reduziert Toxizität, Toleranz und allergische Reaktionen. Pegylierung verbessert somit die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften von Peptidwirkstoffen im Körperinneren.

Pegylierte Wirkstoffe am Markt

Das erste durch die FDA zugelassene pegylierte Arzneimittel war Adagen im März 1990 [5] als erste erfolgreiche Enzymersatztherapie für eine Erbkrankheit. Adagen von Enzon Pharmaceuticals ist eine pegylierte bovine Adenosindeaminase und wird zur Behandlung von Patienten mit an das X-Chromosom gebundener schwerer kombinierter Immundefizienz (SCID) verwendet.

Ein weiteres Arzneimittel, das Enzons PEG-Plattform verwendet, ist Oncaspar, die pegylierte Version von L-Asparaginase [5]. L-Asparaginase ist das Enzym, welches die Aminosäure Asparagin abbaut. Im Gegensatz zu normalen Zellen können leukämische Zellen kein eigenes Asparagin produzieren, sodass dies über die Nahrung aufgenommen werden muss. Oncaspar wird Leukämiepatienten verabreicht und tötet leukämische Zellen, indem es ihnen Asparagin entzieht. Pegylierung verlängert die Halbwertzeit dieses Enzyms von 20 auf 357 Stunden und reduziert negative Immunreaktionen.

Amgens Neulasta, oder Pegfilgrastim, ist ein Mittel, das derzeit zur Bekämpfung durch Chemotherapie verursachter Neutropenie bei Krebspatienten eingesetzt wird [5]. Es ist eine pegylierte Form des rekombinanten Granulozyten-koloniestimulierenden Faktors, einem Zytokin, welches das Überleben von Neutrophilen fördert, die entscheidend für die Infektionsbekämpfung sind, jedoch durch Chemotherapie zerstört werden. Pegfilgrastim erfordert nur eine einzige Injektion pro Chemotherapie, während das Originalmedikament Filgrastim zwei Wochen lang täglich injiziert werden musste.

Ein aktueller Trend in der Krebstherapie konzentriert sich auf Metastasen sowie die Angiogenese, die deren Entstehen ermöglicht. Das durch das Enzym Urokinase vermittelte Plasminogen-Aktivierungssystem spielt eine Schlüsselrolle beim Abbau der extrazellulären Matrix. Eine Unterbindung dieses Prozesses könnte daher eine wertvolle Krebsbekämpfungsstrategie darstellen. Der in diesem Zusammenhang entwickelte Inhibitor DX-1000, identifiziert mithilfe des Phage Display, wurde infolge seines niedrigen Molekulargewichts über die Nieren derart schnell ausgeschieden, dass er klinisch wertlos war. Standortspezifische Pegylierung jedoch verbesserte die In-vivo-Stabilität und verlang-samte die Ausscheidung, ohne die antiangiogenen Eigenschaften dieses Inhibitors nennenswert zu mindern [2].

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