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PHARMA & MEDIZIN Parallelreaktorsysteme synthetisieren und optimieren

Autor / Redakteur: DIRK BUBLITZ* / Gerd Kielburger

Eine schnelle Entwicklung und Umsetzung organischer Synthesen für neue Wirkstoffe und Verbindungen ist für die Wettbewerbsposition im Markt entscheidend. Hieraus resultiert die Notwendigkeit der Automatisierung vom Screening nach Wirkstoffen oder Reaktionswegen über die Verfahrensentwicklung und Prozessoptimierung bis hin zum Scale-Up.

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Eine schnelle Entwicklung und Umsetzung organischer Synthesen für neue Wirkstoffe und Verbindungen ist für die Wettbewerbsposition im Markt entscheidend. Hieraus resultiert die Notwendigkeit der Automatisierung vom Screening nach Wirkstoffen oder Reaktionswegen über die Verfahrensentwicklung und Prozessoptimierung bis hin zum Scale-Up. Engpässe und damit Zeitverzögerungen entstehen wenn einer oder mehrere Bereiche nicht automatisiert werden und bedingen die Einführung paralleler Versuchsdurchführung.

Die Entwicklung neuer Synthesewege in der chemischen und pharmazeutischen Industrie erfordert mehrere Schritte. Im ersten - dem „High-“ oder sogar „Ultra High Throughput Screening“ (HTS/uHTS) - werden Zielverbindungen identifiziert. Hierzu werden kleine Mengen sehr vieler Stoffe oder Reaktionsgemische auf ihre Wirksamkeit bzw. Eigenschaften hin untersucht. Die Anzahl der Tests kann in einigen Labors bis zu 200 000 Stück pro Tag erreichen. Für diese Tests werden neben Naturstoffen vor allem Substanzen und Substanzgemische genutzt, die durch kombinatorische Chemie gewonnen werden. Die kombinatorische Chemie benötigt allerdings große Bibliotheken von Startverbindungen, die oft in klassischer Weise hergestellt werden müssen. Hier entsteht ein möglicher Engpass: die schnelle Bereitstellung einer ausreichenden Zahl unterschiedlicher Edukte.

Reaktionen automatisieren

Ein weiteres zeitliches Problem kann nach erfolgreicher Identifikation von Zielverbindungen auftreten, wenn mögliche Synthesewege für diese neuen Substanzen erarbeitet und dann für die Produktion optimiert werden sollen. Unterschiedliche Syntheserouten müssen getestet werden um eine optimale und kostengünstige Reaktionsführung zu erreichen.

Sind mögliche Synthesepfade identifiziert, ist eine detaillierte Verfahrensentwicklung und -optimierung notwendig, um für optimale Ausbeuten oder Reinheiten die geeigneten Reaktionsparameter, wie z.B. Zusammensetzung, Temperatur und Reaktionszeit zu finden. Hierzu müssen die Reaktionsbedingungen möglichst exakt einstellbar und eine gute Reproduzierbarkeit gewährleistet sein. Die beste Parameterkombination kann heute Dank statistischer Versuchsplanung zwar meist mit einer relativ geringen Anzahl von Reaktionen ermittelt werden, es sind aber trotzdem noch zu viele Versuche notwendig, um diese mit klassischer Rundkolbenchemie manuell abzuarbeiten. Für eine möglichst effiziente und kostengünstige Bearbeitung bietet sich daher ebenfalls eine automatisierte und parallele Durchführung an. Die genannten Schritte lassen sich durch geeignete Geräte automatisieren, d.h. wertvolle Zeit kann in diesen Bereichen der Produktentwicklung eingespart werden.

Bedingt durch unterschiedlichste Anforderungen und abgestimmt auf die jeweilige Chemie sind hierzu universelle Systemlösungen gefragt. Ein solches System ist beispielsweise das InnoGram (Abb. 1) das mit acht Reaktionsgefäßen mit Volumen von 100-450 ml optimal für die Synthese von Grammmengen für kombinatorische Bibliotheken als auch für die Verfahrensentwicklung und -optimierung geeignet ist. Mit diesem Systemen können durch die separaten Dosierungen, individuellen Temperaturregelungen von -50 bis 170 °C und Aufarbeitungsoptionen parallel unterschiedliche Substanzen für Bibliotheken hergestellt werden. Die Reaktionsführung erfolgt dabei völlig unabhängig, so dass auch unterschiedlichste Reaktionen parallel abgearbeitet werden können.

Zum Austesten neuer Synthesewege können verschiedene Reaktionsgemische, Reaktionstemperaturen oder Lösungsmittel genutzt werden. Die magnetisch angetriebenen, an einer Welle aufgehängten Rührer gewährleisten hohe Drehzahlen bis 800 upm und sorgt für starke Durchmischung, auch bei Suspensionen und Festkörperreaktionen. Da der Rührer keinen Bodenkontakt hat, wird ein Zerreiben von Feststoffen, z.B. von Polymer-gebunden Reagenzien vermieden.

Neben der eigentlichen Synthesedurchführung kann eine semiautomatische oder vollautomatische Aufarbeitung z.B. durch Filtration und gezielte Weiterverarbeitung des Filtrates oder der Lösung erfolgen. Außerdem kann eine Flüssig-Flüssig-Extraktionseinheit mit automatischer Erkennung der Phasen integriert werden. So kann nach erfolgter Synthese ein Produkt zur Verfügung stehen, dass auch in nachgeschalteten Syntheseschritten, beispielsweise nach automatischer Transferierung in einen freien Reaktor wiederum automatisch umgesetzt wird. Einfache Bedienbarkeit, schneller Reaktorwechsel und einfache Reinigung garantieren bei dieser Vorgehensweise einen hohen Durchsatz. Die verwendeten Glasgefäße mit Standardanschlüssen ermöglichen die Verwendung von Standard-Peripherie.

Steuerung durch Software

Die Software erlaubt eine schnelle und übersichtliche Programmierung des Systems basierend auf einer Art graphischen Programmierung (Abb.2). Neben einer Bibliothek für die Lösungsmittel und Reagenzien ist eine Mengenberechnung und Überwachung integriert, die gewährleistet, dass ausreichende Mengen bereitgestellt werden und die Reaktorgefäße nicht überfüllt werden. Die ablaufenden Scripte und die anfallenden Messdaten werden in einer integrierten Datenbank abgelegt, eine Benutzerverwaltung und Zugangssteuerung zur Software über Password ist integriert. Die Steuerung kann optional systemnah über einen am System integrierten PC mit chemikalienresistenter Tastatur und Touchscreen erfolgen oder von einem externen Desktop-PC vorgenommen werden. Für einfachere Synthesen stehen auch weniger komplexe Systeme zur Verfügung.

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Das SemiGram bietet einen ähnlichen Aufbau wie das InnoGram ist aber für eine semi-automatische Reaktionsführung ausgelegt, wie sie z.B. bei batch-Reaktionen ohne Aufarbeitungsschritte erforderlich ist. Die Reaktionsblöcke InnoBloc (Abb. 3), die in unterschiedlichen Ausführungen verfügbar sind, können für manuelle, parallelisierte Synthese genutzt werden. Sie sind für unterschiedliche Temperaturbereiche und Volumen erhältlich, die Zahl der Reaktoren kann sechs, acht oder zehn betragen.

Nachdem die Reaktionsbedingungen bekannt sind können die automatisierten Laborreaktoren InnoProzess und InnoProzessUpscale (Abb. 4) eingesetzt werden, um das Scale-Up zum Prozess durchzuführen. Dieses ist für eine sichere Prozessführung und die Produktqualität in der späteren Produktion unerlässlich. Die Systeme können mit automatischen Gas- und verschiedenen Flüssigkeitsdosierungen ausgestattet werden. Die Temperierung erfolgt über Wärmeträgeröle oder/und elektrische Beheizung. Für Tieftemperatursynthesen ermöglichen leistungsstarken Umlaufthermostate die exakte Einhaltung der Bedingungen bei empfindlichen Reaktionen. Destillationen und Rektifikationen können über die Software gesteuert werden. Die automatisierte Aufarbeitung mit in die Reaktoren integrierbaren Filterböden und optionale Phasentrennung ist auch bei diesen Systemen möglich. Bis zu vier Reaktoren können parallel über einen Steuerrechner betrieben werden. Eine exakte Reaktionsführung und Steuerung erfordert den Einsatz verschiedener Sensoren.

Neben den klassischen Messungen von Temperatur und Rührerdrehzahl sind unterschiedlichste Parameter optional erfassbar. So können zum Beispiel Viskositäten gemessen und natürlich auch zur Steuerung des Systems verwendet werden. Mit online-FTIR-Spektroskopie über Tauchsonden sind die Reaktionsverläufe direkt am Bildschirm verfolgbar, und Entscheidungen über den Fortgang von Reaktionen können direkt getroffen werden. Die Steuersoftware des Reaktors erlaubt einen direkten Eingriff in die laufende Versuche, um zum Beispiel Reaktionsschritte zu verkürzen, Temperaturen zu ändern oder Dosierungen abzubrechen. Auf Kundenwunsch ist die Einbindung spezieller Mess- und Sensorsysteme realisierbar. Auch komplexe Spezialanwendungen sind auf der Basis der vorgestellten parallelen Systeme realisierbar. So können mit dem in Abbildung 5 gezeigten Peptidsynthesizer Synthesen mit bis zu 20 Stufen automatisiert abgearbeitet werden. Hierbei werden Filtration, Phasentrennung und automatisierte Transferierung von einem Reaktor in einen anderen genutzt, um den gesamten Syntheseweg vollautomatisch abzuarbeiten.

Fazit

Der Einsatz von flexiblen, modularen Synthesesystemen wie dem InnoGram und den anderen vorgestellten Systemen liefert einen entscheidenden Beitrag für den Gesamterfolg der chemischen Laborautomation. Der zeitliche Vorsprung durch HTS und automatisierter Analyse kann durch die konsequente Implementierung von parallelen Automationstechniken in den essenziellen Teilbereichen der synthetischen Chemie komplettiert werden. Mit den ausgereiften und vielseitige Komplettlösungen für die Grammsynthese und die chemische Entwicklung können die geschwindigkeitsbestimmenden Schritte im Gesamtautomationskonzept bedient werden. Die Systeme können entsprechend den spezifischen Anforderungen der jeweiligen Anwendung ausgelegt werden.

*Dr. D. Bublitz, Produktmanager C3-Analysentechnik GmbH, 85540 Haar b. München

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