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Krebswirkstoff Syntheseweg von Krebswirkstoff Taxol entschlüsselt

Autor / Redakteur: Richard E. Schneider* / Dipl.-Chem. Marc Platthaus

Der gebürtige Schwäbisch Gmünder Nachwuchs-Wissenschaftler Dr. Stefan Jennewein gehört zu den BMBF-Preisträgern der Förderinitiative „Bioenergie2021“ und befasst sich seit vielen Jahren mit Zell-Engineering. Eines seiner ehrgeizigen Projekte ist die Biosynthese des nur in geringen Mengen in der Natur vorkommenden Krebswirkstoffs Taxol.

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1 Natürliche Taxol-Quelle: Eiben wie Taxus baccata.
1 Natürliche Taxol-Quelle: Eiben wie Taxus baccata.
( Bild: UdoSm, www.panoramio.com )

Um die Abhängigkeit von Importen fossiler Energieträger zu verringern, hat das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) die Förderinitiative „Bioenergie 2021“ ins Leben gerufen. Einer der vier Preisträger des vergangenen Jahres war der 38-jährige Biochemiker Dr. Stefan Jennewein. Er beschäftigt sich am Fraunhofer-Institut IME (Institut für Molekularbiologie und Angewandte Ökologie) mit Bakterien wie dem anaeroben Clostridium acetobutylicum, mit dessen Hilfe er den Biokraftstoff Hexanol, einen Alkohol mit sechs Kohlenstoff-atomen, herstellen möchte.

Zell-Engineering für synthetisches Taxol

Seine Erfahrungen mit Bakterien kommen dem Nachwuchs-Wissenschaftler auch auf seinem Forschungsgebiet der Biosynthese von Taxol zugute. Jennewein arbeitet sich hier als „Zell-Ingenieur“ im Metabolic Engineering des Krebswirkstoffs voran. Er möchte die Stoffwechsel-Prozesse im Naturprodukt Taxol aufspüren, steuern und nachahmen. Taxol ist gegen viele Krebsarten wie Eierstock-, Brust- oder Lungenkrebs aktiv. In der Krebstherapie ist es seit 1992 als Paclitaxel/Docitaxel sowie deren Derivate zugelassen und wird auch bei Erkrankungen der Herzkranzgefäße, zur Bekämpfung des Kaposi-Sarkoms bei AIDS sowie sehr effizient im Zusammenhang mit Stent-Implantaten eingesetzt. Diesem breiten Wirkungsspektrum des Taxols diametral entgegengesetzt ist seine mengenmäßig bescheidene und ökonomisch nicht sehr fortgeschrittene Herstellung: Nur in kleinsten Mengen (2 Prozent) kann es bisher aus der Rinde des Eiben-Baums gewonnen werden, der in Nord- und Mittelamerika sowie in Asien und Europa vorkommt. Zur Isolierung von 1 kg Taxol aus Taxus brevifolia werden die Rinden von 2000 bis 3000 der langsam wachsenden Eiben benötigt. Bisher wurden weltweit ca. 350 Taxol-haltige Stoffe isoliert, die allerdings chemisch z.T. anders aufgebaut sind. Die Wirkungsweise von Taxol ist der der Epithilone ähnlich: Sehr stabile Mikrotubuli blockieren den Zellzyklus und damit die Proliferation von Krebszellen.

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Taxol kann auch halbsynthetisch aus Vorläufern wie Baccatin III hergestellt werden. Baccatin III kann aus den Nadeln der Eibe gewonnen werden, was die Fällung oder Zerstörung ganzer Eibenbäume vermeidet. Auch eine Herstellung von Taxol in Zellkulturen mit Taxus brevifolia, T. baccata oder T. canadensis geht schneller, weiß Dr. Jennewein. Dennoch wird bis bis heute das meiste Taxol immer noch aus Ernten von Eibenrinden gewonnen. Aufgrund der Bedeutung des Taxols für die Krebstherapie und der klaffenden Lücke zwischen Angebot und Nachfrage untersucht Jennewein seit 2004 die Möglichkeiten einer Biosynthese von Taxol. Er nutzte dabei die Bäckerhefe Saccharomyces cerevisiae sowie natürliche Mikroben-Hersteller wie endophytische Pilze. Es gelang ihm, mithilfe des Reduktions-Enzyms HMG-CoA-Reduktase ein nicht-inhibitiertes Isoenzym-1 sowie ein mutantes Regulations-Protein UPC2 herzustellen, was zu einer Erhöhung der Taxadiene um 50 Prozent führte. In Saccharomyces cerevisiae gelang seinem Team die Herstellung bisher unerreichter Mengen von 8,7 ± 0,85 mg/l von Taxadienen. In diesem Fall wurde die natürliche Taxus chinensis Geranylgeranyl-Diphosphat-Synthase durch ihr Gegenstück im Archaeabakterium Sulfolobulus acidocaldarius ersetzt sowie die für die Synthase verantwortlichen Gene von T. chinensis optimiert. Neben der um 40 Prozent gestiegenen Taxadiene-Ausbeute wurde auch deutlich mehr Geranylgeraniol (33,1 ± 5,6 ml/l) gewonnen. Dies lässt vermuten, dass die Taxadiene-Levels noch weiter erhöht werden können.

Erster Schritt: Mengenerhöhung erreicht

Auf 19 Einzelschritte, schätzt Jennewein, müsse die komplexe Enzymtätigkeit aufgeteilt werden, um den Biosyntheseweg für Taxol komplett nachahmen zu können. Diese enzymatischen Einzelschritte könnten noch in mehrere Unter-Prozesse aufgeteilt werden. Der entscheidende Schritt bei der Synthese erfolgt von der Zyklisierung des Geranylgeranyl-Disphosphats hin zur Bildung von Taxadienen, die von der Taxadiene-Synthase (TDS) katalysiert wird. Wahrscheinlich trennt sich die Biosynthese von Taxol bereits sehr früh in zwei Arme: Der eine Weg führt direkt zu Taxol, der andere zu Taxoiden bzw. Taxol-haltigen Gemischen. Die genaue Abfolge der Reaktionen bei der Biosynthese ist jedoch vorläufig noch unklar, da mindestens zwei Monooxygenasen sowie mehrere Gene des Taxus-Cytochroms P450 noch nicht bekannt sind. Eine frühe, erste Totalsynthese lieferte in der Anwendung wirkungsloses Taxol. Mit seinem ersten bedeutenden Resultat der 50-prozentigen Steigerung der Taxa-diene-Mengen in der Bäckerhefe zeigte sich der schwäbische Nachwuchs-Wissenschaftler optimistisch. Der relativ komplizierte Signalweg muss nach Jennewein zunächst gründlich aufgeklärt werden, um in einem zweiten Schritt die Produktionsmengen der gewünschten Bestandteile weiter zu erhöhen.

*R. E. Schneider, freier Wissenschaftsjournalist, 72074 Tübingen

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