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Krebsforschung Wichtiges Transportprotein für die Krebsforschung entschlüsselt

Redakteur: Dipl.-Chem. Marc Platthaus

Proteine nehmen im menschlichen Körper lebenswichtige Funktionen wahr – unter anderem sitzen sie in der Zellmembran und führen Stoffe in die Zellen ein oder aus. Solche Transport-Proteine spielen bei Krebs oder Stoffwechselkrankheiten eine Schlüsselrolle. Strukturbiologen der Universität Bern haben nun erstmals den Aufbau eines medizinisch relevanten Transport-Proteins entschlüsselt.

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Seitenansicht des menschlichen Transporter-Helferprotein-Komplexes. Das Helferprotein ist bunt dargestellt.
Seitenansicht des menschlichen Transporter-Helferprotein-Komplexes. Das Helferprotein ist bunt dargestellt.
(Bild: Dimitrios Fotiadis, NFS TransCure, Universität Bern)

Bern/Schweiz – Proteine funktionieren im menschlichen Körper wie Nanomaschinen – sie haben genau definierte Strukturen und arbeiten häufig mit anderen Proteinen zusammen. Eine sehr wichtige Klasse von Proteinen bilden die Transport-Proteine. Diese sitzen in der Zellmembran und sind für das Ein- und Ausschleusen von Substanzen zuständig, zum Beispiel Nährstoffe oder Abfallprodukte. Ohne Transporter könnte eine Zelle keine Nahrungsmittel ins Zellinnere einschleusen und sich somit nicht ernähren und leben. Bestimmte Transporter nehmen zudem bei Krebs, verschiedenen Stoffwechselkrankheiten, Drogenabhängigkeit und viralen Infektionen eine Schlüsselrolle ein. Bisher war nur wenig über ihre Struktur bekannt.

Nun ist es einem internationalen Forscherteam unter der Leitung von Strukturbiologen vom Institut für Biochemie und Molekulare Medizin der Universität Bern und dem Nationalen Forschungsschwerpunkt Transcure gelungen, den Aufbau eines wichtigen Transport-Proteins zu entschlüsseln. Sie konnten dessen Aufbau erstmals mittels aufwändiger bildgebender Verfahren und Computerberechnungen darstellen. Die Darstellung dieses Transporters bei einer hohen Auflösung kann für das Design von Wirkstoffen gegen Krebs verwendet werden.

Transporter mit einem „Anhänger“

Das untersuchte Transport-Protein LAT2 arbeitet nicht alleine, sondern zusammen mit einem „Helferprotein“ – was bei Transportern sehr ungewöhnlich ist. Beide Proteine sind fest miteinander verbunden und transportieren bestimmte Aminosäuren über die Zellmembran. Die Aminosäuren dienen als Energiequelle und Bausteine für den Aufbau von anderen Proteinen.

In bestimmten Krebszellen werden LAT-Proteine überproduziert. Eine Unterdrückung dieser Transporter kann zur Hemmung der Krebszellwucherung führen. „Zu verstehen, wie solche Transport-Proteine auf molekularer Ebene funktionieren, ist von hoher biologischer Relevanz“, sagt Dimitrios Fotiadis, Leiter der Studie. Daher untersuchten die Forschenden die Struktur dieses Protein-Komplexes und stellten sie bildlich dar.

Elektronenmikroskopie gepaart mit Softwareberechnungen zur Strukturanalyse

Proteine, die nur wenige Nanometer groß sind, können mithilfe hochauflösender Elektronenmikroskopie visualisiert werden. So wurde eine dreidimensionale Abbildung des Transport- und Helferproteins erstellt, indem elektronenmikroskopische Bilder, welche verschiedene Ansichten des Protein-Komplexes zeigen, zusammen mit aufwändigen Computerberechnungen verbunden wurden.

„Es ist eines unserer langfristigen und ambitionierten Ziele, mittels hochaufgelöster Strukturen und Wirkstoffdesign neue Medikamente gegen Krankheiten wie Krebs zu entwickeln“, sagt Fotiadis. Für die Berner Strukturbiologen, welche im Rahmen des NFS Transcure und in weiteren Projekten Transport-Proteine untersuchen, ist die elektronenmikroskopische Abbildung von LAT2 erst der Anfang: So arbeiten sie intensiv daran, die Architektur dieser Transport-Nanomaschine noch detaillierter zu entschlüsseln – bis hin zur atomaren Ebene.

Originalpublikation: Albert Rosell, Marcel Meury, Elena Álvarez-Marimon, Meritxell Costa, Laura Pérez-Cano, Antonio Zorzano, Juan Fernández-Recio, Manuel Palacín, and Dimitrios Fotiadis: Structural bases for the interaction and stabilization of the human amino acid transporter LAT2 with its ancillary protein 4F2hc, 10. Februar 2014, PNAS, doi/10.1073/pnas.1323779111

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