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Karl-Fischer-Titration

Auf Spurensuche – Wasserbestimmung in der pharmazeutischen Industrie

| Autor / Redakteur: Walter Spurzem* / Marc Platthaus

Abb. 2: Bestimmung des Wassergehaltes in transdermalen Wirkstoffpflastern: Die Proben werden in Vials eingewogen. Nach Verschluss mit einem Septumdeckel ist die Probe hermetisch von der Umgebungsluft abgeschlossen. Das Wasser wird wie in Abbildung 1 dargestellt freigesetzt.
Abb. 2: Bestimmung des Wassergehaltes in transdermalen Wirkstoffpflastern: Die Proben werden in Vials eingewogen. Nach Verschluss mit einem Septumdeckel ist die Probe hermetisch von der Umgebungsluft abgeschlossen. Das Wasser wird wie in Abbildung 1 dargestellt freigesetzt. (Bild: Lohmann Therapie-Systeme)

Die Qualität, Wirksamkeit und Haltbarkeit von pharmazeutischen Produkten hängt sehr stark von deren Wassergehalt ab. Die Karl-Fischer-Titration ist, dank der ihr zugrundeliegenden spezifischen und selektiven Reaktion mit Wasser, die genaueste und reproduzierbarste Wasserbestimmungsmethode.

Das Unternehmen Lohmann Therapie-Systeme (LTS) entwickelt und produziert transdermale therapeutische Systeme (TTS), eine Darreichungsform zur Anwendung auf der menschlichen Haut, sowie orale Wirkstoff-Filme (OTF), dünne, wirkstoffhaltige Folien, die direkt in den Mundraum gelegt oder an die Mundschleimhaut angelegt werden und sich dort sofort auflösen. Zu den von LTS entwickelten Produkten zählen das weltweit erste Nikotinpflaster für die Raucherentwöhnung, Pflaster zur Behandlung von Alzheimer und Parkinson sowie betäubungsmittelhaltige Präparate für die Schmerztherapie.

Alle Herstellprozesse und Kontrollen an den Standorten stehen im Einklang mit aktuellen GMP-Regelungen und internationalen Standards, wie sie z.B. durch die EMA (European Medicines Agency) oder die FDA (US Food und Drug Administration) festgelegt worden sind. Darüber hinaus entspricht das Qualitätssystem bei LTS den ISO 9001-Standards. Das Unternehmen beschäftigt über 1100 Mitarbeiter am Hauptsitz in Andernach und einem weiteren Produktionsstandort im amerikanischen West Caldwell.

Die Wasserbestimmung nach Karl Fischer wird bei LTS in verschiedenen Bereichen durchgeführt:

  • Wareneingangskontrolle von Rohstoffen,
  • Qualifizierung von Standardsubstanzen für die quantitative HPLC- und GC-Analytik,
  • Qualitätskontrolle der produzierten Wirkstoffpflaster und OTF,
  • Stabilitätsprüfungen produzierter und in Entwicklung befindlicher Produkte,
  • Referenzmethode für die Kalibrierung der NIR-Spektroskopie, die für die Wasserbestimmung in der Prozesskontrolle eingesetzt wird.

Verschiedene Techniken der Karl-Fischer-Titration

Die Karl-Fischer-Titration ist eine selektive Analysemethode zur quantitativen Bestimmung von Wasser in verschiedensten Matrices. Für das unterschiedliche Verhalten der Proben stehen verschiedene Analysetechniken der Karl-Fischer-Titration zur Verfügung:

Direkt-Titration: Proben, die ihr Wasser vollständig abgeben und keine Nebenreaktionen mit den Karl-Fischer-Reagenzien eingehen, können direkt in die Karl-Fischer-Titrationszelle injiziert werden. Je nach Wassergehalt erfolgt die Bestimmung volumetrisch (Wassergehalt >0,1 %) oder coulometrisch (Wassergehalt <0,1 %, bei kleinen Einwaagen auch bis zu 10 %).

Bei der Volumetrie wird Iodlösung mit einem bekannten Titer mittels einer Bürette zugegeben, bei der Coulometrie wird Iod in situ über eine Generatorelektrode aus Platin erzeugt. Die direkte Bestimmung dauert in der Regel nur etwa eine Minute.

Titration nach thermischer Gasextraktion: Gut geeignet für die Wasserbestimmung in Transdermalen Therapeutischen Systemen (TTS) und Oralen Wirkstoff-Filmen (OTF) ist die Karl-Fischer-Titration in Kombination mit der Vialofen-Technik. Hierbei wird die Probe in ein Probenvial eingewogen und dieses mit einem Septum dicht verschlossen. Für die Messung wird das Probengefäß in einem Ofen erwärmt, wobei das Wasser verdampft und mit einem trockenen Trägergas in die angeschlossene Karl-Fischer-Titrationszelle überführt wird, ähnlich wie bei der Headspace-Technik in der GC. Diese Technik wird auch thermische Gasextraktion genannt, weil neben der Ofentemperatur der Gasfluss und das trockene Trägergas einen Einfluss auf die Effektivität der Wasserfreisetzung haben.

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