Auf Spurensuche – Wasserbestimmung in der pharmazeutischen Industrie

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Zunächst wurde von der Probe mit der Rampenfunktion des Karl-Fischer-Ofens eine Ausheizkurve in Abhängigkeit der Temperatur aufgenommen und das Wasserfreisetzungsverhalten der Probe ermittelt (s. Abb. 3).

Die Wasserfreisetzung der Probe erfolgt bereits bei relativ niedrigen Temperaturen. Bei höheren Temperaturen tritt unter Verwendung von Stickstoff keine Zersetzung ein. Die Messtemperatur wurde daher auf 140 °C festgelegt, um schnell und vollständig auszuheizen.

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Für die Bestimmung der Estradiol-TTS werden die Pflaster zur Verhinderung des Verklebens mit der Kleberschicht auf eine wasserdampfdurchlässige Trägerfolie aufgebracht, in die Probenvials eingewogen und dicht mit einem Septumdeckel verschlossen. Für die Wasserbestimmung werden Blindwerte in gleicher Weise mit leeren Probenvials mit Trägerfolie bestimmt. Das Gerätesystem wird zu Beginn von Bestimmungsserien mit einer sechsfach-Bestimmung eines geeigneten Wasserstandards überprüft und damit die Systemeignung ermittelt. Nur wenn die Vorgaben der Spezifikation von 97,0 bis 103,0 % für die mittlere Wiederfindung und kleiner als 3,0 % für den Variationskoeffizient erfüllt sind, wird die Serie abgearbeitet; Fehlmessungen sind somit ausgeschlossen. Allerdings lassen sich nicht alle Proben mit der Ofentechnik vermessen. Manche Wirkstoffe zersetzen sich bereits bei niedrigen Temperaturen unter Wasserabspaltung. Zudem existieren zum Teil für ältere Produkte zugelassene Methoden, in denen die Flüssigextraktion verwendet wird, deren Änderung und Requalifizierung aufwändig und teuer wäre. Beispielsweise sind flüssige, polare Lösemittelproben für die Ofentechnik ungeeignet. Für diese Art von Proben kommt ein automatisiertes System für die Dosierung eines Aliquots des Probenextraktes oder der flüssigen Probe in eine Karl-Fischer-Zelle zum Einsatz. Das Wasser von Proben, die weder direkt titriert werden können, noch thermisch stabil sind, kann mit einem geeigneten Lösungsmittel aus der Probe extrahiert werden. Bei diesem Verfahren wird das Extraktionsmittel durch das verschlossene Vial zur Probe gegeben. Nach Ablauf einer definierten Extraktionszeit wird ein Aliquot entnommen und automatisch in die Karl-Fischer-Zelle injiziert. Die heute verwendeten Dosiertechnologien ermöglichen eine deutlich höhere Genauigkeit als bei klassischen manuellen Dosierverfahren.

Wassergehaltsbestimmung in Nikotinpflastern

Ein gern angewandtes Hilfsmittel für die Entwöhnung von Rauchern ist das Nikotinpflaster für dessen Gehaltsanalytik Nicotinhydrogentartrat Dihydrat als Referenzstandard verwendet wird. Vor dessen Einsatz muss der Wassergehalt bestimmt werden. Diese Substanz kann nicht mit der Ofentechnik analysiert werden, da sie hierbei einer Zersetzung unterliegt. Rund 50 mg der Probe werden deshalb in 10 mL Methanol gelöst. Davon wird 1 mL Aliquot für die Bestimmung eingesetzt. Aus einer Probenvorbereitung werden immer drei Messungen durchgeführt.

Automatisierungstechniken auf dem Vormarsch

Für die Bestimmung des Wassergehaltes in pharmazeutischen Produkten stehen verschiedene Technologien zur Verfügung. Methoden, die vor Jahren nur manuell durchgeführt werden konnten, lassen sich heute vollständig automatisieren. Die in den vorliegenden Messungen verwendeten Systeme der Firma Metrohm sind robust und äußerst flexibel einsetzbar. So werden bei LTS beispielsweise an dem Autosampler, der für die Wasserbestimmung nach Flüssigextraktion verwendet wird, auch nichtwässrige potentiometrische Titrationen mit der Dosiertechnik durchgeführt. Der Autosampler ist mit zwei Türmen ausgestattet, sodass nach einfachem Wechsel des Probenracks über diesen zweiten Turm mittels Titrando auch klassische volumetrische Titrationen in offenen Bechern automatisiert abgearbeitet werden können. Auf kleinstem Raum lassen sich praktisch alle titrimetrischen Aufgabenstellungen lösen.

Neben den probenspezifischen Aspekten stellt LTS als pharmazeutisches Unternehmen hohe Ansprüche an die Qualität des Gerätesystems und den Service durch den Gerätehersteller. Dies betrifft die Qualifizierung und Wartung sowie den Support im Routinebetrieb. Diese Aufgabenstellungen konnten gemeinsam mit Metrohm sehr gut gelöst werden.

* W. Spurzem: LTS Lohmann Therapie-Systeme AG, 56626 Andernach

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