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Lichtvermittelte Synthese Durchbruch bei der Herstellung dreidimensionaler Molekülstrukturen

Redakteur: Alexander Stark

Einem internationalen Wissenschaftler-Team ist es gelungen, mehrere Klassen an flachen stickstoffhaltigen Molekülen in dreidimensionale Strukturen umzuwandeln. Sie nutzen dabei Lichtenergie zum Aufbau der komplexen Strukturen, die eine Vielzahl von Anwendungsmöglichkeiten mit sich bringen.

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Diesen Versuchsaufbau nutzen Chemiker für photochemische Reaktionen.
Diesen Versuchsaufbau nutzen Chemiker für photochemische Reaktionen.
(Bild: Peter Bellotti)

Münster – Ein Hauptziel der organischen und medizinischen Chemie der vergangenen Jahrzehnte ist die schnelle Synthese dreidimensionaler Moleküle für die Entwicklung neuer Medikamente. Diese Wirkstoffkandidaten weisen im Vergleich zu vorwiegend flachen Molekülstrukturen viele verbesserte Eigenschaften auf, welche sich in klinischen Studien durch eine höhere Wirksamkeit und Erfolgsrate widerspiegeln. Sie waren aber mit früheren Methoden nur sehr aufwändig oder überhaupt nicht herstellbar. Chemikerinnen und Chemikern um Prof. Frank Glorius (Westfälische Wilhelms-Universität (WWU) Münster) und seine amerikanischen Kollegen Prof. M. Kevin Brown (Indiana University, Bloomington) und Prof. Kendall N. Houk (University of California, Los Angeles) ist es jetzt gelungen, gleich mehrere Klassen an flachen stickstoffhaltigen Molekülen in die begehrten, dreidimensionalen Strukturen umzuwandeln. An mehr als 100 neuartigen Beispielen konnten sie die breite Anwendbarkeit des Verfahrens demonstrieren.

Lichtvermittelte Energieübertragung überwindet Energiebarriere

Eine der effizientesten Methoden für die Synthese dreidimensionaler Architekturen ist die Addition eines Moleküls an ein Ausgangsmolekül, die so genannte Cycloaddition. Dabei bilden sich zwei neue Bindungen und ein neuer Ring zwischen den Molekülen. Für aromatische Systeme – also flache und besonders stabile Ringverbindungen aus Kohlenstoff – war diese Reaktion mit bisherigen Methoden allerdings nicht realisierbar. Die Energiebarriere, die einer solchen Cycloaddition entgegensteht, konnte auch bei starker Wärmezufuhr nicht überwunden werden. Aus diesem Grund erforschten die Autoren des „Science“-Artikels die Möglichkeit, diese Barriere durch lichtvermittelte Energieübertragung zu überwinden.

„Das Motiv, Lichtenergie zum Aufbau komplexerer, chemischer Strukturen zu nutzen, findet sich auch in der Natur wieder“, erklärt WWU-Forscher Glorius. „So wie Pflanzen in der Photosynthese mithilfe von Licht Zuckermoleküle aus den einfachen Bausteinen Kohlenstoffdioxid und Wasser synthetisieren, nutzen wir die lichtvermittelte Energieübertragung, um aus flachen Grundstrukturen komplexe, dreidimensionale Zielmoleküle herzustellen.“

Aus einem flachen, stickstoffhaltigen Molekül wird durch photochemische Synthese ein dreidimensionales Molekül (Illustration). Das chinesische Schriftzeichen auf dem Pfeil bedeutet „Licht“.
Aus einem flachen, stickstoffhaltigen Molekül wird durch photochemische Synthese ein dreidimensionales Molekül (Illustration). Das chinesische Schriftzeichen auf dem Pfeil bedeutet „Licht“.
(Bild: Peter Bellotti)

Neue Wirkstoffkandidaten für pharmazeutische Anwendungen?

Die Wissenschaftler weisen auf die „enormen Möglichkeiten“ der Methode hin. Die neuartigen, unkonventionellen Strukturmotive, die das Team in der Publikation vorstellt, erweitern deutlich das Spektrum an Molekülen, auf die medizinische Chemiker auf ihrer Suche nach neuen Wirkstoffen zurückgreifen können: So seien pharmazeutisch höchst relevante, stickstoffhaltige Grundbausteine wie Chinoline, Isochinoline und Chinazoline aufgrund von Selektivitäts- und Reaktivitätsproblemen bisher weniger verwendet worden. Durch die lichtvermittelte Energieübertragung können sie nun mit einer Vielzahl an strukturell diversen Alkenen gekoppelt werden, um neuartige dreidimensionale Wirkstoffkandidaten oder deren Grundgerüst zu erhalten. Auch für die weitere Umwandlung („Transformation“) dieser synthetisierten Grundgerüste zeigten die Chemiker viele innovative Möglichkeiten. Mit ihrer Expertise ebnen sie pharmazeutischen Anwendungen den Weg. Die einfache Durchführbarkeit und die Verfügbarkeit der benötigten Startmaterialien sind dabei ausschlaggebend für die künftige Nutzung der Technologie: Die genutzten Moleküle sind günstig im Handel erhältlich oder leicht herzustellen.

„Wir hoffen, dass diese Entdeckung Impulse in der Entwicklung neuartiger medizinischer Wirkstoffe setzen kann und darüber hinaus interdisziplinär angewandt und weiterentwickelt wird“, unterstreicht Jiajia Ma. Indiana-University-Forscher Brown ergänzt: „Unser wissenschaftlicher Durchbruch kann auch eine große Bedeutung für die Entdeckung von Pflanzenschutzwirkstoffen und darüber hinaus erhalten.“

Synergie von experimenteller und computergestützter Chemie

Eine weitere Besonderheit der Studie: Die Wissenschaftler klärten den Reaktionsmechanismus und die exakte Struktur der erstmals hergestellten Moleküle nicht nur analytisch und experimentell genau auf, sondern auch per „Computerchemie“: Kendall Houk und Shuming Chen führten eine detaillierte computergestützte Modellierung der Reaktion durch. Sie konnten zeigen, wie diese Reaktionen ablaufen und warum sie sehr selektiv sind. „Diese Studie ist ein Musterbeispiel für die Synergie der experimentellen und der computergestützten, theoretischen Chemie“, betont Shuming Chen, mittlerweile Professorin am Oberlin College in Ohio. „Unsere genaue mechanistische Aufklärung und das Verständnis der Reaktivitätskonzepte ermöglichen es Wissenschaftlern, komplementäre Methoden zu entwickeln und das Gelernte zu nutzen, um in Zukunft effizientere Synthesewege zu entwerfen,“ ergänzt Kendall Houk.

Originalpublikation: J. Ma, S. Chen, P. Bellotti, R. Guo, F. Schäfer, A. Heusler, X. Zhang, C. Daniliuc, M. K. Brown, K. N. Houk, F. Glorius (2021): Photochemical Intermolecular Dearomative Cycloaddition of Bicyclic Azaarenes with Alkenes. Science; DOI: 10.1126/science.abg0720

(ID:47321854)