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Chronische Darmentzündung Einblick ins Darmmikrobiom erklärt eine entzündungshemmende Wirkung

Von Kerstin Nees*

Buttersäure gehört zu den unangenehmsten Chemikalien im Labor, stinkt sie doch nach Schweiß und Erbrochenem. Die eng verwandten Butyrate können aber im Darm gegen Entzündungen helfen. Forscher aus Kiel haben untersucht, welche Rolle dieses Substrat im Darmmikrobiom spielt und welches Therapiepotenzial sich daraus für die Behandlung chronischer Entzündungen ableitet.

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Mikroskopische Aufnahme von Darmgewebe. Grün: Epithelzellen, die HK2 produzieren. Rot: Bakterien im Inneren des Darmes.
Mikroskopische Aufnahme von Darmgewebe. Grün: Epithelzellen, die HK2 produzieren. Rot: Bakterien im Inneren des Darmes.
(Bild: Saskia Weber-Stiehl, IKMB, Uni Kiel)

Kiel – Etwa 500 bis 1.000 verschiedene Arten von Bakterien, Pilzen und anderen Mikroorganismen besiedeln unserem Darm. Alle zusammen bilden das Darmmikrobiom. Diese Mikroben sind, wie man heute weiß, eine wichtige Schaltstelle zur Gesunderhaltung. Das zeigt sich insbesondere dann, wenn die Zusammensetzung des Mikrobioms aus der Balance gerät, wie bei Menschen mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen. Deren Darmmikrobiom umfasst im Vergleich zu Gesunden weniger Bakterienarten.

Wie ein verändertes Mikrobiom zur Entstehung von Krankheiten beiträgt, ist im Detail bisher kaum bekannt. Dr. Felix Sommer und sein Team vom Exzellenzcluster „Precision Medicine in Chronic Inflammation“ (PMI) der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU) versuchen die komplexen Wechselwirkungen zwischen Wirt und seinem Mikrobiom besser zu verstehen. Dabei sind sie auf ein Enzym gestoßen, die so genannte Hexokinase 2 (HK2). Das Enzym HK2 wird bei Entzündung verstärkt produziert und durch das Mikrobiom reguliert. „Wir konnten im Tiermodell zeigen, dass durch Gabe der kurzkettigen Fettsäure Butyrat die HK2-Spiegel in Darmepithelzellen erniedrigt und Entzündungen gehemmt wurden. Bei Tieren, denen das HK2 Enzym entfernt wurde, war der schützende Effekt der von Bakterien produzierten Fettsäure Butyrat weg“, erklärt Studienleiter Sommer.

Darmbakterien steuern gegen Entzündungen an

Wie Darmbakterien das Enzym HK2 regulieren und Entzündungen beeinflussen, untersuchten Sommer und sein Team in Kooperation mit Wissenschaftlern aus Kiel, Lübeck, München und Hannover sowie aus den USA und Schweden u. a. an Mäusen, denen dieses Enzym in den Zellen der Darmschleimhaut fehlte. „Diese Mäuse waren weniger anfällig für eine experimentell erzeugte Darmentzündung“, berichten die Erstautoren Finn Hinrichsen und Jacob Hamm, Doktoranden am Institut für Klinische Molekularbiologie.

Ein Bakterium löscht Feuer – eine Entzündung – im Darm mit Butyrat.
Ein Bakterium löscht Feuer – eine Entzündung – im Darm mit Butyrat.
(Bild: IKMB, Uni Kiel / Illustration: Renate Nikolaus)

Bei den Versuchen wurden außerdem mikrobielle Faktoren identifiziert, welche die Produktion von HK2 regulieren: kurzkettige Fettsäuren wie Acetat und Butyrat. Diese Fettsäuren werden nicht mit der Nahrung aufgenommen, sondern von Bakterien im Darm produziert, aber nur von ganz bestimmten Darmbakterien. „Acetat erhöhte die Konzentration von HK2 in den Darmzellen, während Butyrat die HK2-Spiegel erniedrigte“, sagt Sommer. Hinsichtlich der Entzündung stellte er fest: „Die Gabe von Acetat verschlimmerte eine experimentelle Darmentzündung in Wildtyp-Mäusen, wohingegen Butyrat schützend wirkte. Diese Effekte waren in HK2-defizienten Mäusen, also Tieren, denen das Enzym HK2 fehlte, nicht vorhanden.“

Mit HK2 einen Schritt in der Wirkungskette überspringen

Dass die kurzkettige Fettsäure Butyrat, auch Buttersäure genannt, die Darmbarriere stabilisiert und antientzündlich wirkt, ist bereits aus vielen früheren Studien bekannt. Einem therapeutischen Einsatz etwa bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen steht jedoch der sehr unangenehme Geruch von Butyrat sowie seine stark abführende Wirkung entgegen. „Durch die Identifikation von HK2 als Ziel von Butyrat haben wir einen potenziellen Angriffspunkt für neue antientzündliche Wirkstoffe gefunden. Die Hemmung von HK2 wäre spezifischer als eine Therapie mit Butyrat“, betont Sommer.

Theoretisch wäre es auch denkbar, das Darmmikrobiom, durch Gabe von fettsäureproduzierenden Bakterien aufzubauen, wie Letztautor Professor Philip Rosenstiel ergänzt: „Bisher waren viele Ansätze hier eher sehr breit gefächert. Die Arbeit liefert einen wichtigen Hinweis, dass man vielleicht tatsächlich einzelne Bakterien gezielt aussuchen kann, um bestimmte Stoffwechselvorgänge in der Darmschleimhaut und damit auch Entzündungen zu steuern.“

Originalpublikation: Hinrichsen F, Hamm J, Westermann M, … Rosenstiel P, Sommer F. Microbial regulation of hexokinase 2 links mitochondrial metabolism and cell death in colitis. Cell Metabolism (2021); DOI: 10.1016/j.cmet.2021.11.004

* K. Nees, E-Mail: kerstin.nees@hamburg.de

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