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Zellulärer Proteintransport Korrekte Strukturerkennung entscheidet über Sortierung von Proteinen

| Redakteur: Dr. Ilka Ottleben

Wie COP I Transportvesikel-Proteine an ein bestimmtes Sortierungssignal in Zellen binden und Vesikel so korrekt mit Fracht-Proteinen befüllt werden konnten jetzt aufklären. Durch die korrekte Erkennung können Proteine effizient zu ihrem Bestimmungsort in der Zelle transportiert werden. Bei vielen humanen Erkrankungen ist die korrekte Lokalisation von bestimmten Proteinen in der Zelle gestört

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Abb. 1: Protein-befüllte COP I Transportvesikel wurden mittels einer Immunfluoreszenzfärbung in einer Fibroblastenzelle sichtbar gemacht.
Abb. 1: Protein-befüllte COP I Transportvesikel wurden mittels einer Immunfluoreszenzfärbung in einer Fibroblastenzelle sichtbar gemacht.
(Bild: Dr. Irina Majoul, Institut für Biologie, Universität Lübeck)

Kiel, Lübeck – Jedes Protein in einer Zelle hat einen Bestimmungsort, zu dem es transportiert werden muss. Bei vielen humanen Erkrankungen wie zystischer Fibrose, Typ II Diabetes oder familiärer Form von Alzheimer ist die korrekte Lokalisation von bestimmten Proteinen in der Zelle gestört. Im sekretorischen Transportweg werden neu synthetisierte Proteine in der Zelle schrittweise durch membranumschlossene Bereiche (Kompartimente) sortiert. COP (Coat Protein) I Protein-“behüllte” Transportvesikel sind kritisch an der Sortierung von löslichen und membrangebundenen Proteinen innerhalb der Zelle beteiligt.

Kombination aus strukturbiologischen, biochemischen und zellbiologischen Methoden

Mit einer Kombination aus strukturbiologischen, biochemischen und zellbiologischen Methoden hat Professor Rainer Duden, Institut für Biologie, Universität zu Lübeck und Mitglied im Exzellenzcluster „Entzündung an Grenzflächen“ in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern der Universität Cambridge in einer Studie die strukturellen Grundlagen für die Sortierung von Proteinen untersucht. Mit atomarer Auflösung konnten sie aufklären, wie ein bestimmtes Sortierungssignal an Proteinen, das Di-Lysin-Motiv, an die so genannte Propeller-Domäne von zwei Untereinheiten von COP I bindet. Dadurch werden die gebundenen Proteine effizient zu ihrem Bestimmungsort transportiert. „Ein molekulares und strukturelles Verständnis zellulärer Transportwege erleichtert die Entwicklung neuer Medikamente, die zur Behandlung von Erkrankungen dienen, die auf Transport-Defekten beruhen“, sagt Duden.

Bäckerhefe als Modellorganismus zur Untersuchung des Membrantransports

Sowohl die Gene, die diese Prozesse steuern, als auch die Sortierungssignale, kurze Peptide von wenigen Aminosäuren an den zu sortierenden Proteinen, sind evolutionär konserviert. Sie sind bei Menschen, Tieren und Pflanzen bis zur einzelligen Bäckerhefe S. cerevisiae sehr ähnlich. Aus diesem Grund eignet sich die Bäckerhefe als Modellorganismus, um den Membrantransport zu untersuchen. Auf der Basis der Ko-Kristallstruktur des Sortierungssignals gebunden an die Protein-Domänen von COP I haben die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler gezielt Hefe-Mutanten erzeugt, bei denen einzelne Aminosäuren ausgetauscht wurden. So konnten sie die physiologische Rolle der molekularen Interaktionen des Sortierungssignals mit der äußeren Hülle der COPI Transportvesikel untersuchen. Sie fanden heraus, dass nur bestimmte Aminosäuren im Di-Lysin-Motiv eine Erkennung des Transportvesikels COP I ermöglichen. Varianten des Motivs, nämlich zwei Lysine in den Positionen -3, -4 oder -3, -5 vom zytosolischen Ende von Typ I Membranproteinen, binden direkt an COP I und sorgen dafür, dass die zu transportierenden Proteine an ihren Zielort in der Zelle gelangen.

Originalpublikation: Jackson LP, Lewis M, Kent HM, Edeling MA, Evans PR, Duden R, and Owen DJ : Molecular basis for recognition of dilysine trafficking motifs by COP I. Developmental Cell, Volume 23, Issue 6, 11 December 2012, Pages 1255-1262; http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1534580712004807

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